端粒研究方兴未艾——生物谷专访童坦君院士和谭铮研究员 - 端粒酶研究专区干细胞之家



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发表于 2009-10-20 15:24 |只看该作者 |倒序浏览 |打印

2009年诺贝尔生理医学奖授予给了三位美国科学家，表彰他们在端粒及端粒酶领域做出的杰出贡献。端粒和端粒酶也引发了更多人的了解和关注。那么端粒和端粒酶是什么，研究它们有什么意义，我国在该领域研究的现状如何？带着这些问题，生物谷Bioon.com有幸采访到了我国端粒及端粒酶领域著名科学家童坦君院士和谭铮研究员，一起来听听他们的看法。
生物谷：本届诺贝尔奖，和平奖让多数人感觉是"情理之外"，而生理医学奖似乎更多的是"意料之中"。这也从侧面反应了大家对获奖者在端粒和端粒酶领域工作的充分肯定。两位专家认为端粒和端粒酶发现的意义是什么呢？
6 j( O3 \7 q8 b" E3 ]6 ?
童坦君：人类染色体末端普遍存在端粒结构，端粒有保护染色体的作用，端粒酶可合成端粒。生殖细胞，造血干细胞的端粒较长；其他正常细胞（体细胞）端粒较短，且随着年龄的增加而缩短。因而有人称端粒为“人类细胞的生物钟”。端粒过短可能是衰老细胞丧失增殖能力的原因之一，它还可造致染色体稳定性下降，肿瘤发病率增高。生殖细胞，造血干细胞的端粒酶活性较强，可修复端粒。多种肿瘤细胞的端粒酶活性也很强，可能是它们“长生不老”的原因。端粒和端粒酶对肿瘤防治、诊断，延缓衰老密切相关，有广阔应用前景。7 C! o+ A. U  m

谭铮：提到端粒，我们不得不提及两件事情。一是1961年美国科学家Hayflick报道正常人体细胞在体外培养条件下只能分裂有限的次数。这一现象后被称作Hayflick极限。二是1973年前苏联科学家提出了一个假说，认为在细胞分裂时染色体末端DNA的不完整复制会使染色体丢失一小段DNA，最终会达到一个极限，使细胞失去分裂能力。这个染色体末端DNA就是我们现在所说的端粒。端粒和端粒酶的发现使我们清楚了细胞染色体DNA丢失与补偿的分子机制，揭示了动物正常体细胞有限分裂能力和癌细胞可以无限制分裂的秘密。通俗地讲，就是细胞生与死的秘密。

生物谷：可以介绍一下目前你们实验室主要从事的研究内容吗？下一步有何研究计划呢？$ _, c4 Z& w# O4 C$ E7 s! [% t) L

童坦君：我们的实验室在九十年代就开展了端粒及端粒酶与衰老关系的研究，计算并报道了我国人群外周血淋巴细胞的端粒长度平均缩短速度 (35 个碱基对/年)，研究还表明男性端粒比女性长，但丢失速率比女性高。女性寿命往往比男性长这一社会现象普遍存在，可由此从分子水平得到一定解释。研究还表明，人成纤维细胞端粒亦随代龄的增加而缩短，体外培养我国人胚成纤维细胞，每传一代端粒长度平均缩短49 个碱基对。如用过氧化氢损伤细胞可使端粒缩短，DNA 损伤修复相关基因活性增强，衰老加快。
- _$ n5 X; {2 r' B) S1 S, H
1998年，Kiyone 等认为p16 基因失活和端粒酶活性是使细胞超越衰老，转为永生化的必要条件。这一观点获得多个国际权威实验室的支持。九十年代末，我们用4 种细胞衰老定量指标证明，抑制p16 基因表达可使端粒缩短减慢，细胞衰老延缓；反之，增加p16 表达，则端粒缩短和细胞衰老加速。但是在抑制p16 基因的情况下，细胞并未出现端粒酶活性。这样，我们实验室首次在国际上阐明了p16 影响细胞衰老的作用机制。即在不影响端粒酶的条件下，也可减慢端粒的缩短，证明p16 促良性（二倍体）细胞的衰老与端粒酶无关，而与另一种蛋白质分子（Rb）活性的存在相关。但是，对肿瘤细胞，抑制端粒酶可使其出现衰老倾向，端粒开始缩短，恶性度下降。另外，我们研究了从中药黄芪分离出的生物碱，发现某种黄芪碱（HDTIC）对细胞衰老有明显的拮抗作用，它的延缓衰老效应较强，可使p16 基因表达下降，端粒缩短减慢。. [/ ^" L7 {* j- E, n
$ H5 y! P* ^. d2 x) a7 u
谭铮：本人的实验室从十年前开始到现在一直研究端粒，目前和今后一段时间主要做端粒的结构与其生物学功能的关系。端粒DNA虽然序列很简单，为(TTAGGG)n，但是有很多问题值得研究。
6 h" P) |0 g- e) X6 Q; M' f
生物谷：端粒酶与当前许多热门的研究领域紧密相关，比如说衰老。我们一般认为，端粒变短，细胞就会衰老，而端粒酶的活性与端粒长度直接相关。这是不是意味着只要保持端粒酶一定的活性就可以长生不老了呢？为什么？

童坦君：干细胞的作用非常重要，它能维持和修复组织，起替代和补充作用。但这种能力可因干细胞本身的衰老而下降，如能维持干细胞的端粒酶活性，也许可使这种能力较好维持，使器官、组织的功能在衰老过程中不至于急剧下降。保持端粒酶活性，固然有可能使细胞长生不老，但也因此会带来了细胞癌变的危险性，所以关键在于调节端粒酶活性恰到好处，这在目前还难以做到。如何对细胞中端粒酶的水平进行精细调节，在端粒酶之外，了解还有哪些途径调节端粒长度，这是当前的研究热点和难题。) e5 J% e1 }/ h) v% A% @
& r& o. G0 i. H  w
值得注意的一点是实验动物所得研究结果不一定适用于人类。比如，小鼠染色体末端的端粒比人类长10 倍左右，但寿命比人类短得多。小鼠衰老过程中体细胞的端粒长度、无明显缩短现象，可见不同生物其衰老机理并不完全相同。/ s- j/ b2 h# @7 E. K) J

谭铮：只要端粒随细胞分裂逐渐缩短，没有得到补偿，细胞肯定会衰老。端粒的长度为正常细胞分裂的次数设定了一个理论上限。但是细胞失去分裂能力还可以是其它原因导致的。端粒酶通过延伸端粒长度来补偿端粒丢失，维持端粒长度的稳定，能够持续分裂的细胞群体就有可能长生不老，永久分裂下去。但是对于一个生物个体来说又是另外一回事，目前很难说是否能长生不老，与太多的因素有关系。: ~1 f8 \, Z  F/ [" N& e& s) C% q  ~
/ R  K& b9 ?9 }  m2 h2 s
生物谷：目前，我国在端粒及端粒酶的研究处于世界什么水平呢？# d6 M. U$ H4 Z, G' X

谭铮：我国在端粒及端粒酶的研究上与国际研究水平有较大差距，概括起来就是起步晚，积累少，研究的实验室不多。北大医学部的童坦君院士和张宗玉教授是我国衰老学界的前辈，是国内最早开展端粒、端粒酶与衰老相关研究的科学家，有许多开创性的工作。近年国内研究端粒、端粒酶的方面的工作逐渐增多了，从事这些方面研究的科学家来自生物学，化学和药学界。

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发表于 2009-10-20 15:25 |只看该作者

童坦君：在这方面，我们实验室的工作前面已经介绍过了。值得介绍的是，近年我国有不少研究人员在此做了高水平的工作。如端粒酶延长端粒时对端粒末端的立体结构有一定要求，中国科学院动物研究所谭铮研究员实验室就对这类结构的变化条件进行了大量分析研究。又如北京大学张波教授发现对端粒酶基因具有调节作用，定位于中心体的的一种蛋白质因子TEIF，并对它的作用与肿瘤的关系进行了系统研究。北京师范大学丛羽生教授在加拿大期间首次报道了端粒酶催化亚基的基因结构,并分离、鉴定了该基因的启动子，近来他发现端粒酶催化亚基可促进血管内皮生长因子的基因转录，这种作用和它的端粒酶活性无关。军事医学科学院的黄君健教授研究团队对核仁蛋白PinX1 在调节端粒长度中的作用进行了深入分析。最近上海生科院生物化学与细胞生物学研究所周金秋研究小组在酵母鉴定出29个端粒酶维持基因。这些成果创新性很强，陆续刊登在国际著名学术刊物（Nucleic Acids Res， Cancer Res，J Amer Chem Soc，Oncogene，EMBO J 等）上，所以关于这一领域的工作，我国在国际上还是占有一席之地的。7 O# `- f$ y: _! |7 r* e/ i

生物谷：您如何看待这一领域对疾病治疗策略的影响？
& s, b$ D+ D0 @1 }$ G1 W# }
童坦君：85%以上的原发性肿瘤有端粒酶活性，所以测定端粒酶活性对诊断肿瘤有一定参考价值。至于能否用以鉴别肿瘤的良性和恶性，能否用以作为预后指标，这是医学界普遍关注的问题。由于一部分恶性肿瘤无端粒酶活性，所以测不到端粒酶活性并不意味着是良性。不过抑制端粒酶确实有利于抑制端粒酶阳性的那些肿瘤，而维持干细胞的端粒酶活性可能有助于治疗某些再生不良性疾病。但是抑制端粒酶的策略用于肿瘤治疗，应该避免影响生殖细胞与造血干细胞。因为端粒酶对它们是必需的。细胞衰老是老年病百病之源，如能利用端粒与端粒酶相关知识延缓细胞衰老，可为推迟老年带病期, 防治老年病带来新机遇。

谭铮：端粒及端粒酶的研究对于癌症和老年相关的疾病有重要影响。例如端粒DNA的四链体(G-quadruplex)结构是抑制端粒延伸，治疗癌症的重要靶分子，目前是一个研究热点。
+ h- g& S& {& a4 T7 \2 f& F5 g
生物谷：就这次诺贝尔奖的获奖情况来看，给我们什么新的启示呢？' }1 `- W. _' o

童坦君：今年的诺贝尔奖，无论是生理医学奖，化学奖，还是物理学奖，得主多半是搞基础研究的人，而且都是因为解决了非常基本的问题，有了“源头创新”而获奖的。基础研究是科技力量的储备，是发展应用研究的源泉。得主们开始研究时的着眼点，有的只是他们感兴趣的自然现象，并非应用。当然，他们的工作绝不是“短、平、快”就能奏效的，做完后也不见得“立见成效”。他们的工作多年后，甚至三、四十年后才显示出重要性，本身就是很好的注解。
+ q1 b- M$ t6 ^. V5 m
今年又有一位华裔获奖科学家，我国本土大陆还没有出现过诺奖获得者。这就需要有一批肯坐“冷板凳”的研究人员，如果我们能为他们“坐好冷板凳”创造更好的条件，说不定这就是替我国本土大陆科学家获得诺奖创造了条件。国外某些著名高校是诺奖获得者的重要产地。这些高校都有庞大的博士后群体。博士后群体，训练有素，思维活跃，处于出成果的高峰年龄。我国高校的博士后群体的规模如也能达到相应比例。这将会使高校的科技创新出现新局面，极大的促进我国的科技进步。

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藤椅

发表于 2009-10-20 15:26 |只看该作者

童坦君简介：1 O1 A: L6 g& o# s. \4 X' Y& ?
# e& f3 F+ j! c+ e* x9 v; j

1 x* j; x7 M  |4 U9 w
童坦君，男，1934年8月生，汉族，浙江慈溪人。1959年毕业于北京医学院医疗系，1964年研究生毕业，师从生化专业刘思职院士。1964年4月留校任教至今，历任讲师（1978-）、副教授（1985-）、教授（1988-）等职。1978 年12月被教育部选拔为中美建交前首批访美学者，先在约翰·霍普金斯大学作研究访问，后在美国国立卫生研究院(NIH)进行博士后研究训练，1981年回国。1986~1988 年在美国加州大学戴维斯分校、纽约大学等地再次作研究访问。2005年当选为中国科学院生命科学和医学学部院士。现为北京大学基础医学院教授，北京大学衰老研究中心主任。
' ?* x0 o- {8 l3 S
部分代表性文章：/ |9 k! Q1 e! K1 J

[1] ZHOU Rui, HAN Li-min, LI Guo-dong, and TONG Tan-jun. Senescence delay and repression of p16INK4a by Lsh via recruitment of histone deacetylases in human diploid fibroblasts. Nucleic Acids Research. 2009, 37(15):5183-96.' }. {: O1 X% R

[2] MA Li-wei, CHANG Na, GUO Shu-zhen, ZHANG Zong-yu, WANG Wen-gong, and TONG Tan-jun. CSIG Inhibits PTEN translation in replicative senescence.  Mol Cell Biol.  2008,28(20): 6290-6301.2 O3 k; |! B, _! E8 e& B3 _' `

[3] GAN Qi-ni, HUANG Jing, ZHOU Rui, NIU Jing, ZHU Xiao-jun, WANG Jing, ZHANG Zong-yu, and TONG Tan-jun. PPAR accelerates cellular senescence by inducing p16INK4 expression in human diploid fibroblasts.  J Cell Sci. 2008,121(13):2235-2245.: @9 J6 p- s) L3 Q, B3 A
5 b8 B0 {, p+ b; A' \
[4] WANG Pei-chang, ZHANG Zong-yu, ZHANG Jian and TONG Tan-jun.Two isomers of HDTIC isolated from Astragali Radix decrease the expression of p16 in 2BS cells.Chinese Medical Journal.2008,121(3):231-235.

[5] Zhang XW, Chen Z, Chen YL, Tong TJ. Delivering antisense telomerase RNA by a hybrid adenovirus/adeno-associated virus significantly suppresses malignant phenotype" target=_blank>phenotypes and enhances cell apoptosis of human breast cancer cells. Oncogene 2003, 22 (16): 2405-2416.7 N# v5 g, x! o' N

[6] Mao ZB, Shan S, Zhu YY, Yi X, Zhang H, Shang YF, Tong TJ. Transcriptional regulation of A33 antigen expression by gut-enriched kruppel-like factor. Oncogene 2003, 22 (28): 4434-4443.1 H  R  Q8 Q7 q+ K: ]

[7] Wang PC, Zhang ZY, Ma XF, Huang Y, Liu XW, Tu PF, Tong TJ. HDTIC-1 and HDTIC-2, two compounds extracted from Astragali Radix, delay replicative senescence of human diploid fibroblasts. Mech Age Dev 2003,124(10-12): 1025-1034., s( X5 n% o7 v* W1 F2 p2 P- `1 ?
" U+ t" L- n$ O% X3 p0 s. ^
[8] Huang Y, Corbley MJ, Tang ZQ, Yang L, Peng Y, Zhang ZY, Tong TJ, Down-regulation of p21WAF1 promotes apoptosis in senescent human fibroblasts: involvement of retinoblastoma protein phosphorylation and delay of cellular aging. J Cell Physiol 2004, 201(3): 483-491.. I6 w& a# J% t2 e' S5 j. I
# Y. `) i+ f6 M6 U
[9] Duan JM, Chen Z, Liu PH, Zhang ZY, Tong ZY. Wild type p16INK4a suppresses cell growth and telomerase activity in human breast cancer mcf-7 cells. Int J Oncology 2004 24(6): 1597-1605.
- D' {+ w  Q% o8 ?
[10] Xue LX, Zheng WJ, Wu JF, Wang PC, Li J, Zhang ZY, Tong TJ. Sp1 is involved in the transcriptional activation of p16ink4 by p21waf1 in hela cells. FEBS Lett 2004, 564(1-2) : 199-204
- d' G# X# L- h# [" A/ j# t  g
[11] Zheng WJ, Wang HY, Xue LX, Zhang ZY, Tong TJ. Regulation of cellular senescence and p16 INK4A expression by Id1 and E47 proteins in human diploid fibroblast. J Biol Chem 2004,279(30):31524-31532.$ J! y$ N7 ~9 m9 ^! @

[12] Ma H , Li RZ, Zhang ZY, Tong TJ. mRNA level of alpha-2-macroglobulin as an aging biomarker of human fibroblasts in culture. Exp Gerontol 2004,39(3): 415-421.

[13] Guo SZ, Zhang ZY, Tong TJ. Cloning and characterization of cellular senescence-associated genes in human fibroblast cell by suppression subtractive hybridization,Exp Cell Res 2004，298（2）465-472.$ J" j4 }# Y; m# T! f& ~
2 P8 Y8 i; C2 E  x
[14] Zhu WG, Hileman T, Ke Y, Wang PC, Lu SL, Duan WR, Dai ZY, Tong TJ, Villalona-Calero MA, Plass C, Otterson GA. 5-aza-2'-deoxycytidine activates the p53" target=_blank>p53/p21Waf1/Cip1 pathway to inhibit cell proliferatione. J Biol Chem 2004,279 (15): 15161-15166 .

[15] Zhao L, Tong T, Zhang Z. Expression of the Leo1-like domain of replicative senescence down-regulated Leo1-like (RDL) protein promotes senescence of 2BS fibroblasts.FASEB J. 2005 ,19(6):521-32.* f/ i6 q: x* H+ J7 t

[16] Duan J, Duan J, Zhang Z, Tong T. Irreversible cellular senescence induced by prolonged exposure to H2O2 involves DNA-damage-and-repair genes and telomere shortening. Int J Biochem Cell Biol. 2005 Jul;37(7):1407-20.

[17] 张宗玉, 范新青, 童坦君. 中国人外周血白细胞端区DNA长度随增龄缩短; 生物化学杂志;1997; 13(5):605-607.
* i8 z. u$ t5 t# O- ?' ^
[18] 张宗玉, 范新青, 童坦君. 人胚肺二倍体成纤维细胞端区长度的代龄变化; 生物化学杂志;1997; 13(1):43-45.

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发表于 2009-10-20 15:27 |只看该作者

谭铮简介：4 Y5 U( M" i* F/ m5 O$ s3 ?

谭铮，博士。中科院动物所生物膜与膜生物工程国家重点实验室研究员。. r, C9 i2 N. J& B$ J8 n

教育及工作经历：
9 L7 N; k# Z1 J4 B8 F2 J3 x
1978-1982    武汉大学生物系生物化学，学士' c+ B2 u+ o' C; Q- d! X+ w
" _2 \- M# o: q. u5 }) B5 b2 y  h; v
1982-1985    武汉大学生物系生物物理，硕士

1985-1989    北京中国科学院动物研究所生物化学，博士7 Q# S" }; ]% r

1989-1991    北京中国科学院动物研究所助理研究员4 h1 N0 v6 f+ w6 I, ?3 `
. t3 @2 e. P' E- ~: i
1991-1993    美国北卡州立大学植物系博士后

1993-1996    美国国立卫生研究院环境健康科学研究所 Visiting Fellow* _& z# i) i; V3 G+ }0 {- L0 d

1997-1998    广州华南理工大学食品与生物工程学院副教授
( F7 U; v; f" X4 s" K9 R1 r9 J$ X$ E
1999-2005    武汉大学生命科学院教授，博导，长江计划特聘教授: t% ?4 W2 G, y2 ^

2005-       中科院动物所生物膜与膜生物工程国家重点实验室研究员
+ j. U% E2 w) V
主要研究领域：0 ~' N- ]* b' L4 _! D  }( G1 A
# _" B  D2 N/ O. M! v3 Y
细胞衰老的机制的研究，主要采用生物化学，生物物理和细胞生物学的手段研究染色体端粒DNA结构与功能，端粒损伤和复制机理，端粒结合蛋白，端粒细胞分裂控制与细胞复制性衰老。
+ }+ L& z+ C& [& W4 R9 `
近年来主要发表文章：

[1] Zheng, K. W., Chen, Z., Hao, Y. H. and Tan, Z. (2009) Molecular crowding creates an essential environment for the formation of stable G-quadruplexes in long double-stranded DNA. Nucleic Acids Res., (In press).
6 y& A# j& Z8 c- o% e7 M4 C1 v
[2] Chen, Z., Zheng, K. W., Hao, Y. H. and Tan, Z. (2009) Reduced or diminished stabilization of telomere G-quadruplex and inhibition of telomerase by small chemical ligands under molecular crowding condition. J Am Chem Soc 131, 10430-10438.

[3] Tang, J., Kan, Z. Y., Yao, Y., Wang, Q., Hao, Y. H. and Tan, Z. (2008) G-quadruplex preferentially forms at the very 3' end of vertebrate telomeric DNA. Nucleic Acids Res 36(4): 1200-8.7 D: H- k( W! o' `! j

[4] Yuan, B. F., Zhuang, X. Y., Hao, Y. H. and Tan, Z. (2008) Kinetics of base stacking-aided DNA hybridization. Chem Commun (Camb)(48): 6600-2.

[5] Wang, F., Zhao, Y., Hao, Y. and Tan, Z. (2008) Identification of low-abundance alternatively spliced mRNA variants by exon exclusive reverse transcriptase polymerase chain reaction. Anal Biochem 383: 307-10.8 y8 p: R, o3 o3 |2 @
- A" @* A5 w  E! ]2 b1 F3 {, c0 U
[6] Xue, Y., Kan, Z. Y., Wang, Q., Yao, Y., Liu, J., Hao, Y. H. and Tan, Z. (2007) Human telomeric DNA forms parallel-stranded intramolecular G-quadruplex in K+ solution under molecular crowding condition. J Am Chem Soc 129(36): 11185-91.# s& [$ H5 K3 }/ j3 g; w2 U* Y
4 ?; I+ K+ Y0 T' G& ^. ?% L
[7] Yao, Y., Wang, Q., Hao, Y. H. and Tan, Z. (2007) An exonuclease I hydrolysis assay for evaluating G-quadruplex stabilization by small molecules. Nucleic Acids Res 35(9): e68.
0 o& \+ E( u' J+ C( s
[8] Kan, Z. Y., Lin, Y., Wang, F., Zhuang, X. Y., Zhao, Y., Pang, D. W., Hao, Y. H. and Tan, Z. (2007) G-quadruplex formation in human telomeric (TTAGGG)4 sequence with complementary strand in close vicinity under molecularly crowded condition. Nucleic Acids Res 35(11): 3646-53.
  T' M/ i$ C: C6 v- ]# Q
[9] Zhuang, X. Y., Tang, J., Hao, Y. H. and Tan, Z. (2007) Fast detection of quadruplex structure in DNA by the intrinsic fluorescence of a single-stranded DNA binding protein. J Mol Recognit 20(5): 386-91.7 y; p: Z3 ?% J! u% X, p; _* g# x
8 P3 }1 A2 d' c& T& U' b
[10] Yuan, B. F., Xue, Y., Luo, M., Hao, Y. H. and Tan, Z. (2007) Two DNAzymes targeting the telomerase mRNA with large difference in Mg2+ concentration for maximal catalytic activity. Int J Biochem Cell Biol 39(6): 1119-29.' J/ X' b: N5 ^5 x% n# V- r0 K0 Z2 T

[11] Kan, Z. Y., Yao, Y., Wang, P., Li, X. H., Hao, Y. H. and Tan, Z. (2006) Molecular crowding induces telomere G-quadruplex formation under salt-deficient conditions and enhances its competition with duplex formation. Angew Chem Int Ed Engl 45(10): 1629-32.

[12] Zhao, Y., Zeng, Z. X., Kan, Z. Y., Hao, Y. H. and Tan, Z. (2005) The folding and unfolding kinetics of the i-motif structure formed by the C-rich strand of human telomere DNA. Chembiochem 6(11): 1957-60.6 P4 S9 ?3 g. w* e7 {

[13] Zeng, Z. X., Zhao, Y., Hao, Y. H. and Tan, Z. (2005) Tetraplex formation of surface-immobilized human telomere sequence probed by surface plasmon resonance using single-stranded DNA binding protein. J Mol Recognit 18(3): 267-71.
6 N* \$ L6 D- Q$ z7 T5 j+ Q( U
[14] Shao, L., Li, Q. H., Wang, J. and Tan, Z. (2005) Fragmentation and rapid shortening of telomere in HeLa cells in the early phase of hydroxyl radical-induced apoptosis. Cancer Biol Ther 4(3): 336-41.  a5 n& t: a5 i6 r4 x6 P: s
" }; j4 }$ X/ W+ P6 y0 X8 I
[15] Li, W. G., Li, Q. H. and Tan, Z. (2005) Epigallocatechin gallate induces telomere fragmentation in HeLa and 293 but not in MRC-5 cells. Life Sci 76(15): 1735-46.3 [! I$ w4 Z6 ?3 n. x% s

[16] Li, W. G., Li, Q. H. and Tan, Z. (2005) Detection of telomere damage as a result of strand breaks in telomeric and subtelomeric DNA. Electrophoresis 26(3): 533-6.3 s/ |' r, R2 |* d0 O' S

[17] Zhao, Y., Kan, Z. Y., Zeng, Z. X., Hao, Y. H., Chen, H. and Tan, Z. (2004) Determining the folding and unfolding rate constants of nucleic acids by biosensor. Application to telomere G-quadruplex. J Am Chem Soc 126(41): 13255-64.
  _! m5 n  j3 O
[18] Yuan, B. F., Hao, Y. H. and Tan, Z. (2004) Universal sensing strategy for the detection of nucleic acid targets by optical biosensor based on surface plasmon resonance. Clin Chem 50(6): 1057-60.

[19] Shao, L., Li, Q. H. and Tan, Z. (2004) L-carnosine reduces telomere damage and shortening rate in cultured normal fibroblasts. Biochem Biophys Res Commun 324(2): 931-6.% k; Z6 `( o7 u4 g+ D( g

[20] Hao, Y. H. and Tan, Z. (2002) The generation of long telomere overhangs in human cells: a model and its implication. Bioinformatics 18(5): 666-71.

[21] Tan, Z. (2001) Simulated shortening of proliferation-restricting telomeres during clonal proliferation and senescence of human cells. Exp Gerontol 36(1): 89-97.* q5 h7 Z' y% M2 ?, a
4 a! ~: l; n, f' y# O
[22] Hao, Y. H. and Tan, Z. (2001) Telomeres at the chromosome X(p) might be critical in limiting the proliferative potential of human cells. Exp Gerontol 36(10): 1639-47.