肿瘤研究百年大事记

marrowstem

里程碑87 S8 ~. A( ?7 |9 P
1950年 Smoking and cancer 吸烟与肿瘤
  G6 `5 n% G, G9 e/ p    20世纪的前半个时期，香烟制造业在西方发展迅速，同时男性肺癌的患病率也增长迅速。英国流行病学家Richard Doll和Tony Bradford Hill提出多数肺癌都是由吸烟造成的，这个观点目前已被我们广泛接受。接下来，展开了一些肺癌与吸烟关系的病例对照研究，1950年，Doll和Hill在英国医学杂志上发表文章并得出结论——吸烟是肺癌的一个重要的原因。具有里程碑意义的是他们设计的一个前瞻性研究克服了偏移的影响。当时的研究都认为吸烟与男性肺癌有关，而且比其它因素都重要。在香烟中鉴定处理致癌物以及明确了致癌机制，尽管这些数据无可争辩，但是世界有10亿男性每天都吸烟，但是每年死于肺癌的男性只有1.2百万。

张也行

恩 这个是Nature总结的那个吧，很全面。谢谢Lz，辛苦了。

marrowstem

里程碑9. |3 e+ w7 \" ~2 i! G/ q' _
1953年 Two-hit hypothesis 二次突变假说! \  h- w$ R: @& R  V6 F( D
    20世纪的前半个时期，遗传突变可以导致癌症的观点已经深入人心（见里程碑2），病毒能够致癌也广泛接受，并且也开始用遗传模式来解释癌症发生的年龄分布。20世纪50年代和60年代，许多研究运用数学模式进行癌症流行病学研究发现必须到一定的年龄发生的成功突变才会致癌。Carl Nordling认为至少需要大约七次突变，1957年，Peter Armitage和Richard Doll进一步研究认为体细胞两次突变会导致癌症发生。同期，对RB、神经母细胞留和儿童白血病进行了研究。直到1971年，Alfred Knudson提出了突变打击思想，他在分析同一种类癌症中遗传性和非遗传性肿瘤之间的关系时，专门研究了发生双侧和单侧RB的特征，提出了二次打击论，认为肿瘤的发生是一种隐性事件，即野生型基因产物可以抑制肿瘤产生，而肿瘤中的这一对等位基因发生了失活，他称该基因为肿瘤抑制基因。我们目前的观点都建立在这些发现之上。我们现在都知道所有的人类癌症都有多种先天和后天的变化，许多这些变化都有可能影响到肿瘤的发生发展

tainlangxing

期待~~总结的不错哈~~有没有原文哈？

whbaisy

希望早日攻克癌症

marrowstem

里程碑10; a* [1 A1 F  @6 C4 F
1960年 Chromosome translocations 染色体易位/ x1 C4 f4 D' p" H! q2 u( s
    在慢性骨髓性白血病病人的癌细胞中鉴定出来的一个小染色体是第一个发现的与癌症相关的遗传缺陷，随后发现它是一个易位的染色体，这促使研究者在其它癌症中鉴定染色体易位，并发现了许多癌基因。1960年，宾夕反尼亚大学的研究者首次报道了在CML细胞中发现了Ph染色体，科学家一直认为Ph染色体仅导致遗传物质缺失。70年代早期，荧光技术和显带技术加快了细胞遗传学的发展。Jan Rowley运用这些技术发现Ph染色体是22和9号染色体的易位，随后，在其它类型癌细胞中又发现了许多新的易位。细胞遗传学分析成为白血病和淋巴瘤诊断中对可靠的方法之一。这些染色体重排是怎样导致癌症的？这个问题引起了许多研究者的兴趣，他们通过克隆这些易位的断裂点发现了许多癌基因和抑癌基因。

marrowstem

( Y* h0 T% M$ y) \* s6 U' k$ j- Z/ o# N$ J
里程碑11
$ X+ O; V4 G! h) E5 M1971年 Tumour suppressor genes 肿瘤抑制基因
3 N9 ?9 t; N4 e    很少人会质疑科学发现是瞬时的和简单的，肿瘤抑制基因失活会引起肿瘤就是一个例子。20世纪70年代和80年底，癌基因是肿瘤研究的主流，突变是引起肿瘤的原因。当时二次突变学说很受欢迎，但是很少关注突变的本质。或许科学的推动往往是那些异端思想，这时，Henru Harris及其同事开始运用细胞融合研究癌基因理论的漏洞，并强调抑癌基因。虽然前期很多科学家支持了等位基因缺失，但是，Savid Comings在1973年总结了各种肿瘤中抑癌基因的作用。然而，十年以后才发展到分子水平，Webster Cavanee等首次鉴定了两个肿瘤抑制基因RB和p53。随后，Atephen Friend于1986年对RB进行了定位，Wen-Hwa Lee和Yuen-Kai Fung用染色体布移法克隆了RB，并认为RB失活是癌症发生的原因。p53基因发现10年后，Bert Vogelstein小组才于1989年研究明白了其功能。
" i& R$ [1 o- g* y2 |    肿瘤抑制基因和癌基因是对立的两极，不到15年就充满了该领域的文章。正如Comings所预测的那样，肿瘤抑制基因抑制癌症的转化，这为继发性恶性肿瘤的机制提供了理论基础。2 O: j; m6 R! P4 W# ~4 y
Bert Vogelstein

wenwen629

漂亮！相当期待呀！

marrowstem

3 j& M+ R3 D) t6 Q# f& f, R, x' ?0 S* V6 R
里程碑12
9 _+ {4 F5 t. g: _2 e3 c3 }2 v1972年Apoptosis and cancer 细胞凋亡与肿瘤4 q$ y% s4 v# r6 n. q) I
    20世纪60年代末，肿瘤细胞自发耗失对肿瘤细胞的生长很重要，虽然这个过程与一般的细胞死亡很相似，但对其机制我当时却了解很少。John Kerr首先报道了这类细胞的死亡方式在形态学上同一般的细胞坏死很不相同，但是直到1972年Johen Kerr、Andrew Wyllie等发现了细胞调亡现象才开始对这种细胞死亡的特殊现象进行研究，并认为调亡不同于坏死，是一种正常的自杀性程序性死亡。重要的是1988年David Waux等发现了BCL2基因（在滤泡性淋巴瘤中发现，见里程碑10）可以促进去除生长因子的造血细胞存活。随后的研究认为BCL2不是促进细胞增殖，而是通过延长细胞的生命期限从而来促进细胞的存活。不久又发现其它的癌基因，如ABL，也可以抑制细胞调亡。
: N* k6 J0 a9 r    但相反，一些研究者报道MYC过表达也可以诱导调亡，并提出MYC诱导调亡是肿瘤抑制的一种机制。肿瘤抑制基因p53同样可以诱导调亡（见里程碑20），这更进一步支持了调亡是限制肿瘤发生的一种机制。这些发现均表明诱导调亡的失败会促进异常增生，然后进一步的突变就会导致明确的肿瘤形成。综上所述，从细胞丧失功能到程序性死亡异常会潜在的导致肿瘤发生，这个观念对肿瘤发生机制的认识具有革命性的意义，并且对肿瘤的治疗开拓了思路。
5 x& J6 I7 |5 {- h" x) L2002年诺贝尔生理及医学奖得主：8 ^6 T1 |  D4 t1 g- A
H.Robert Horvitz、Sydney Brenner、John E.Sulston
/ q6 s- n6 l& W/ @9 i2 j

marrowstem

里程碑13
, r( T1 W9 B1 k6 Z) n" N- B+ ]1975年 Tumour microenvironment 肿瘤微环境, ]1 {/ K6 d5 W
    细胞是具有社会性的，从某些角度来看，外部环境决定内部细胞的行为及生存方式，此外合适的血供也很重要（见里程碑7）。当细胞发现可以破坏自身环境时，肿瘤的潜力才得到重视。1975年Beatrice Mintz和Karl Illmensee研究发现肿瘤细胞在合适的环境中可以发展成为各型细胞并且可以恢复成正常细胞，同事，他们还推测肿瘤发生在起始阶段可能不涉及突变。这些研究深深的影响了Mina Bissell，她通过研究发现RSV引起的肿瘤也依赖于环境的变化。十年之后，他们开始从分子水平上研究环境和炎症感染过程是怎样影响肿瘤发生的。例如，Bissell在1997年研究显示在体外和培养细胞中，抑制整联蛋白的功能可以逆转人类乳腺癌的恶性表型。Leis Parada和Harold Moses的研究表明在鼠模型中，肿瘤细胞微环境的改变能够影响癌症的发生发展。