动物所等发现肌萎缩侧索硬化症致病新机制

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动物所等发现肌萎缩侧索硬化症致病新机制
8 l6 Y- g! w- I: y来源:动物研究所 / 作者: / 2017-11-161 N1 a' n5 r7 \3 N

5 h3 k& W2 {6 Q( N8 a$ N7 P; sRBM45 在正常情况 (A) 和 ALS 疾病时 (B) 参与 DNA 损伤应答过程的模式图
; v3 ]$ A0 G- A" }2 f" w细胞基因组 DNA 总是受到内源或外源环境中各种损伤因子的攻击，从而引起基因组 DNA 损伤。为维持基因组稳定性，生物体进化出了一种保护机制来监控 DNA 损伤并修复，这一机制即为 DNA 损伤应答。DNA 损伤应答是一个复杂的信号传导网络系统，它能感知 DNA 损伤并将信号进行传递，进而引起一系列的应答反应，如激活细胞周期检验点、DNA 修复、转录改变以及损伤过于严重时的细胞死亡等。7 m8 \0 z9 D' d4 v2 o. c; g
肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS），又叫渐冻症、葛雷克氏症，是一种慢性的运动神经元退行性疾病，伴随着过早的运动神经元的退行性病变和死亡，最终在临床上表现为致死性的肌肉麻痹无力和萎缩。ALS 确切的发病机制至今尚不清楚，包括 SOD1 在内的多个基因突变与 ALS 发生密切相关。ALS 的一个突出病理特征是，脊髓运动神经元和胶质细胞胞质中形成含有 tau(FTLD-tau)、TDP43、FUS、RBM45 的包涵体。其中 TDP43、FUS、RBM45 均是 RNA 结合蛋白。RNA 结合蛋白（RNA binding proteins, RBPs）在 DNA 损伤应答中的功能和机制研究是一个全新的研究领域。, k8 P- C+ M  Y$ o6 l
中国科学院动物研究所唐铁山研究组与中科院北京基因组研究所郭彩霞研究组合作，研究发现 RBM45 可以被招募到 DNA 损伤位点，并且 RBM45 在损伤位点的招募依赖于 PAR 化（Poly(ADP-ribosyl)ation）但不依赖于 RNA。RBM45 缺失导致异常的 DNA 损伤应答信号，降低同源重组（Homologous Recombination, HR）和非同源末端连接（Non-Homologous End Joining, NHEJ）效率，使细胞对离子辐照的敏感性明显增加。RBM45 可以与去乙酰化蛋白 HDAC1 竞争性地结合 FUS，而这种竞争性结合精细地调控了 HDAC1 到损伤位点的招募。家族性 ALS 相关的 FUS 突变体（FUS-R521C）与 RBM45 的亲和性显著增加，导致 HDAC1 到损伤位点的招募缺陷和 NHEJ 修复效率的下降。考虑到 NHEJ 是终末分化的神经元修复双链断裂的首要途径，所以 FUS 突变 -RBM45 异常互作引发的 HDAC1 招募缺陷可导致神经元 DNA 损伤的累积，最终导致神经元功能异常和退行性病变。该项研究首次揭示了 ALS 相关蛋白 RBM45 在 DNA 损伤应答中的重要作用，并对于阐释 ALS 的致病机理有重要意义。1 }; @: H4 B; D
11 月 14 日，相关研究工作以 RBM45 competes with HDAC1 for binding to FUS in response to DNA damage 为题，在线发表在 Nucleic Acid Research 上，研究工作得到了科技部和基金委的资助。9 i/ p, V* Q# ^$ [3 P! m
https://academic.oup.com/nar/article/doi/10.1093/nar/gkx1102/4621331
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