基于iPSC开发的CAR-T细胞疗法迎来突破性进展，即将进入一期临床

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近日，Fate Therapeutics(NASDAQ：FATE)宣布该公司在研的克隆工程的主要多能细胞系(MPCL)中产生的新一代CAR-CD8α+ T细胞迎来了突破性进展。其中主要多能细胞系(MPCL)是由诱导性多能干细胞(ipsC)产生，然后利用CRISPR / Cas9技术将CAR插入T细胞受体α恒定(TRAC)基因座，与此同时消除T细胞受体(TCR)的表达。这项突破性的进展使得TCR无效的CAR-CD8αβ+ T细胞，不在局限于个性化，而能够实现大规模的生产制造(off the shelf的管理模式)。
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. `. k  P9 k) Q7 T1 I' d; N当地时间12月9日，在美国第59届血液学会(ASH)年会上，CAR-T大牛Memorial Sloan Kettering癌症中心的Michel Sadelain博士和FateTherapeutics的研究人员共同报告了这一突破性进展。- X  ]4 v; v% G) U( b9 j, q

+ Z, Z5 F& {) c2016年9月，FateTherapeutics和Memorial Sloan Kettering癌症中心发起了由Sadelain博士领导的多年合作伙伴关系，以使用克隆工程的主要多能细胞系(MPCL)开发现成(off the shelf)的T细胞候选产品。
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目前，该项目的临床前研究正在进行，并最终确定了TCR无效的CAR-T细胞产品的良好生产规范。而且研究人员正在计划FT819(即从克隆工程化MPCL衍生的CAR19 T细胞候选产品，其完全消除TCR表达和TRAC调节的CAR表达)的首例人体临床试验，
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: b# S( z2 y, k' H* H* B! K3 [! k对此，Fate Therapeutics总裁兼首席执行Scott Wolchko表示：“使用克隆工程化的多能干细胞系能够实现具有成本效益的生产，并且能够不受患者限制，及时获得现成可用的T细胞癌症免疫疗法。此外，与涉及数十亿异构工程事件以改变原代T细胞的基因组功能的常规同种异体的CAR T细胞方法不同，工程化ipsC克隆是由单个统一的工程事件定义，而且由克隆工程化的多能干细胞系产生的T细胞产物就基因组修饰和细胞产物组成而言是均匀的、一致性的。同时这种革命性的方法还有调解更安全、更有效的药理活性，包括与其他癌症治疗周期相结合的巨大潜力。”# B& h; W/ ^9 M- ~: m( a& e( R1 I1 y. R

, P1 \4 J2 V2 S& |' |首个定点于TRAC、利用TRAC自身启动子进行转录的CAR-T) S1 M( h3 i  E+ C, ~* G
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2017年2月，Sadelain博士及其同事在顶级学术期刊《Nature》上发表了一篇论文，该研究团队一系列使用原代T细胞的临床前研究，证明了与传统的CAR T细胞相比，用CRISPR/Cas9技术将CD19特异性CAR插入TRAC基因座能够获得均一的CAR表达和增强的T细胞效力。同时值得注意的是，这也是首个定点于TRAC、利用TRAC自身启动子进行转录的CAR-T，在小鼠整体实验中表现了出乎意料的抗肿瘤特性，显着延长了小鼠的生存期。2 k* s! t" c6 Y! _) K  C5 _
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此次，Sadelain和Fate Therapeutics的研究人员则是通过改造工程化ipsC来替代原代T细胞，从克隆工程MPCL中产生CD8αβ+ T细胞，将CD19靶向的CAR插入TRAC基因座并完全消除TCR表达。结果表明，TCR无效的CAR-CD8αβ+ T细胞显示出了抗原特异性的抗肿瘤效力，包括细胞因子释放和靶向的细胞毒性。  e2 Q) [. F3 d+ E# a  K" `1 D: o
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迄今为止，Fate Therapeutics公司已经建立了大量的知识产权组合，广泛涵盖了iPSC基因组工程和现成(off the shelf)的T细胞、NK细胞癌症免疫疗法。其专有产品组合包括使用CRISPR和其他核酸酶等基因编辑技术修饰iPSCs生物学特性的组合物和方法，另外还包括使用CRIPSR在TRAC基因座中插入CAR以进行内源性转录控制，以及包括T细胞在内的用于制造来自iPSC的所有造血细胞系的细胞。此外，公司还拥有Memorial Sloan Kettering的独家授权许可，涵盖表达人类治疗用嵌合抗原受体(CAR)的ipsC衍生T细胞，与此同时还保留了在合作下所有研究和开发活动中产生的知识产权的选择权。