Where do CSCs come from?

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4 y# H5 E, y" f虽然有实验证明，限制性的祖细胞也能被转化。但由于祖细胞存在的时间相对很短，而肿瘤发生也并不是一坎而就的事件，需要多步突变的积累。
) j" I; r: N8 p! j* J         所以表面上看起来是祖细胞的转化而导致肿瘤的发生，实际上此质变的一步离不开上游干细胞水平的突变累积。
% ^1 e8 X# e+ a8 I# M        因此，从本质上来看，肿瘤的发生还是应归类于干细胞起源才对头。

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研究干细胞生物学可借以洞察肿瘤的如何起源和怎样发生。

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机理：正常成体干细胞由于内源性或外源性的刺激，进入细胞周期、迅速分裂，并且有基因突变发生，继而转变为肿瘤干细胞，CSCs不断增值和分化，成为肿瘤疯狂生长的源泉。

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有越来越多的实验证据和研究结果提示：癌肿很可能是来源于干细胞的分化失常，而不是成熟细胞的去分化或逆分化结果所致。

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1、再次重复一个重要但又容易引起混淆的知识点：化生是一种最常见的癌前病变，机体内许多组织都可发生，而一种错误的观点认为化生是由原部位的细胞直接转变为另一类在此部位原本不该出现的细胞，如结肠细胞出现在胃的腺上皮细胞中，称为肠化。其实这是一种错误的认识，实验证明化生是原部位的细胞死亡后，由基底层的幼稚细胞（来自干细胞）在修复补充过程中发生异分化而来。/ v" f: z$ F2 L) |
而肿瘤发生也遵循这个道理，所以认为肿瘤来自干细胞异常分化不是没有道理的推测。

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2、基因突变理论：致癌因素作用于靶器官或组织后，其内所含的敏感细胞应是具有增殖和分化潜能的幼稚细胞，而已成熟分化的细胞并不能发生增殖和凋亡，他们已无需去分化或具有再次能获得端粒酶活性的机制；

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3、混合瘤是一种并不少见的肿瘤，肿瘤组织内有一种以上的瘤细胞成分，如上皮性和间叶性的癌肉瘤。最新的研究提示，混合瘤也是单克隆起源的，不同的细胞成分都来自于同一个祖细胞，是干细胞在异常微环境中不同分化的结果，所以这种现象如果要用去分化来解释是难以想象的。

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4、各种组织的肿瘤都有一个从低分化到高分化的分化序列差别，即使在同一瘤体内也有这种差别（肿瘤的异质性），实际上是干细胞在不同分化水平受阻的表现。而“未分化癌”可以由成熟细胞去分化产生是难以理解的。

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5、胚胎相关抗原（如AFP，甲胎蛋白）是特定细胞在胚胎发育的特定阶段、即组织形成过程中的不成熟阶段表达的分化抗原。成熟体细胞不表达这些抗原，而一些组织在恶变后即可恢复这些蛋白的表达。许多年来，这种胚胎相关抗原的重启表达也被认为与癌变发生相关，是细胞恶变后去分化的结果。
2 ^( X4 q% r7 A% e& U    但实际上，在许多未发生肝癌的肝硬化病人的血清中就有高水平的AFP表达，而肝癌病人的癌周非癌组织中也往往高表达AFP，因此目前认为胚胎相关抗原的重启表达，实际上是组织内干细胞在发挥代偿性作用而部分分化时所表现出来的现象，而决非去分化的发生原因。+ G" w# I- j! y( @$ [
    癌胚抗原（CEA）、前列腺特异抗原（PSA）等也是类似情况。

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6、最具代表性的是各种类型的白血病，它们全都表现为造血干细胞在不同发育阶段的分化阻断，癌变的细胞在不同分化水平增殖旺盛。此用去分化来解释难以理解。