“了解肿瘤，关注肿瘤干细胞”-No. 2010-1-（1）

pujixing

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在体内，我们知道单个细胞的突变是很正常的。一般来说，在DNA复制的过程中少数细胞发生突变可以理解。机体的总细胞数可达10的13到14次方之多。然而大多数人却没有因此得癌症，这是因为前面帖子中提到的DNA修复机制的存在，以及修复机制不能完全挽回基因组的损伤时采用的程序性死亡机制，这两大机制保证了机体在一般情况下不受DNA损伤的危害。然而，在很多情况下，比如体内环境的变化，如慢性炎症，以及体外环境的变化，如环境中的诱变剂等等的存在，一方面基因组的损伤增多，另一方面机体的损伤修复机器或者启动程序性死亡的机器运转遭到消弱或破坏，这样就会积累出有利于细胞逃脱正常调细胞信号网络的调控和周围细胞，包括免疫系统在内的监控的突变。这些突变具有的最重要特征一般是提供了对细胞生长和抗凋亡有利的信号。细胞在这个时候发生的是一些癌前增生，还不具有癌性。但是这些细胞一旦积累了初始的突变，便具有较之正常细胞更优越的生长优势，即便在比较极端的环境下，仍能有部分存活。加上这些细胞具有越来越强的异质性以及可能由内外因素造就的基因组不稳定性，因此积累更多的突变组合成为可能具有转化能力的细胞。这时就变成了癌细胞，可以侵袭周围正常组织，并向远端扩散，也就是转移。虽然前体细胞（progenitor）或者组织器官内存在的干细胞（可能是adult stem cell或分化程度更低的stem cell）产生突变后可能具有更强的可塑性，并且也有此类报道和探讨，在下认为对于大多数癌症的发生来说，未必一定需要从这些细胞起始。因为癌症发生过程中的细胞，完全有能力转变为我们前述的生长信号自足，抗抑制信号以及凋亡，和侵袭性细胞。更有意思的是，临床研究表明，分化程度越低的癌症，其侵袭转移能力也具有更高的趋势，并且研究表明分化程度更低的癌细胞，其表达谱更接近干细胞！这似乎提示我们癌症的发展过程模拟了去分化过程，难怪癌细胞的适应能力和变化能力如此强！关于去分化，也有诸多讨论。癌症的去分化没有得到确实的论证。但我们所熟知的iPSC提示一个事实，成体的皮肤细胞可以去分化为多能干细胞，而所用的手段本质上是转录因子引发的细胞内信号网络的重编程。有理由推测，癌细胞发生过程中，由于适当的突变的积累，其实已经走向了类似去分化的道路，其方向，可能就是我们已经耳熟能详却又难以给出确切定义的肿瘤干细胞（CSC，有人称之为CIC，cancer initiating cell）。尽管多数人认为，除了白血病中的癌细胞中每个都可以repopulate这一病症之外，大多数实体瘤内的CSC比例不高；Sean Morrison的实验证明，单个的melonoma细胞即可repopulate melonoma！虽然作者没有详细探讨不同的单个细胞内基因突变谱的不同，但我们仍然相信，走向具有CSC能力的方向使得癌细胞殊途同归。还有一个事实是chemotherapy或radiotherapy杀死大多数细胞，而仍有少量细胞存留，有人认为这些细胞或许就是CSC，但在下认为，这些细胞的存在，说明了肿瘤内部环境的异质性以及其内部细胞生理特性的不同步，以及某些突变可能恰好对某一特定治疗具有不敏感的信号网络，因此存活下来。也许采用其他治疗手段，可能筛选出的是另外的一个类群。因此，将此类细胞联想为CSC可能会有些不足。目前的理论和实践，都未能完整定义和鉴别CSC，因此这里发表的仅是个人的浅见，随着大家集体的智慧的融入，相信会有更加可靠的论证。

pujixing

更正一下，上述帖子中肝细胞应为干细胞。

alisa512

十分感谢...

kuangfangnan

最好请附加文献

viogriffin

其实感觉由于基因突变而导致的肿瘤，它引发的原因可能在于体内正常的修复机制出现了问题

xiaxin1900

也许还有另一种解释，应该类似于返祖现象。就是细胞在增殖过程中因为积累的不正常信号导致触发基因组中原始基因程序的启动，从而使细胞向其最原始的状态转化。这样说的原因是有理论认为最初的多细胞生命体是由单个细胞群居之后分工协作进化而来。当一些化学信号物质渗入到细胞中，导致细胞某些信号通路的阻断或者对染色体的表观修饰经过积累以至于形成返租的信号机制，从而使细胞不受机体控制，类似于“脱离组织，另立门户发展”，从而产生阻碍于整体的不正常组织，即肿瘤。这也可能是一种机制吧，仅仅猜想而已，目前还没有实验依据。

mnxn

看了各位的讨论，受益匪浅，一些零散的知识点好像找到了一条贯穿的线。真好，支持支持。。

塔马什

似乎还有一种流行的观点是就是来源于干细胞的变异，或者某些分化细胞在特定条件下的变异，产生了无限增值能力

l19rna

       肿瘤分良性和恶性，两者的区别在于后者可以发生侵袭和转移，后者也就是我们常说的癌症。' o- {; p' |$ D2 v6 }
    从肿瘤研究的历史来看，肿瘤起源最先被认为是逆转录病毒引起的，因为逆转录病毒不受宿主细胞调控，故而将紊乱了细胞原有正常通路，最终导致肿瘤形成。随着研究深入，后来新的证据证明了这一假说，并提出说是原癌基因的激活，导致肿瘤形成。大意是逆转录病毒恰好整合在原癌基因附近，并启动了原癌基因的转录。后来又基因突变假说也被认为是肿瘤形成的关键，基因突变导致原癌基因的转录。随着研究深入，又发现了抑癌基因。而基因突变假说也被广为接受。
" ]' k5 l' Q% E, v; s    到现在，端粒酶，染色体结构异变等都成了肿瘤形成的关键，比如染色体易位，现已证实很多癌症就是由染色体结构变化产生。我们只能尽量减少，确无法避免基因突变。这不是最重要的事件。因为只要肿瘤不转移，基本上对我们无害。; `  s! y& K8 p4 Q
  * J! r3 {7 S! M; Q7 T5 u2 o0 j7 r" V3 q
   说到恶性肿瘤的形成，不得不提的是“种子与土壤”假说，肿瘤细胞发生转移，要进过EMT程序，也就是上皮-间叶细胞转换。一旦肿瘤细胞定居下来，肿瘤细胞有要恢复原来状态，发生MET，即间叶-上皮转换。8 B+ C4 P7 s+ [' r$ E
    故此，我认为肿瘤细胞（种子）的微环境（土壤）对恶性肿瘤的转移灶起着决定性作用。如果细胞内没有适合发生EMT的肿瘤细胞生长的微环境，转移灶就不会形成，肿瘤就可治！ 而这些肿瘤细胞跟达尔文进化学说写的一样，“适者生存”，所以，阻断EMT或MET是抑制恶性肿瘤生长的最重要事件。
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drgaoh

鼓掌