AACR 2018 年会报道：哈佛大学刘小乐教授讲述大数据挖掘在肿瘤免疫治疗中的关键作用

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AACR 2018 年会报道：哈佛大学刘小乐教授讲述大数据挖掘在肿瘤免疫治疗中的关键作用2 o7 T+ x) z3 X2 M, x* W2 i7 I
杨冠骅 / 2018-04-207 V0 j' |, B# h( U( v7 x
美国癌症研究协会 (AACR)2018 年度会议，于当地时间 4 月 14-18 日在美国芝加哥市举行。在本届 AACR 年会，来自美国哈佛大学的刘小乐教授 (Dr. Shirley Liu) 成为 AACR 历史上首位在主会议上发表演讲的华人女性科学家。
! [: y. L. I6 \0 E: e* p刘小乐教授在演讲中，阐述了基于大数据挖掘在肿瘤免疫机制和免疫治疗应用中的关键作用。刘小乐教授曾于美国斯坦福大学获得博士学位，后成为哈佛大学和 Dana-Farber 癌症研究所终身正教授，是世界肿瘤功能基因组学和生物信息学领域的领军科学家。
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0 L+ l' ^6 f/ O6 ]美国癌症研究协会 (AACR)2018 年度会议，于当地时间 4 月 14-18 日在美国芝加哥市举行。成立于 1907 年的 AACR 是当今世界肿瘤研究领域最权威的机构，AACR 的年会也是肿瘤研究与治疗领域最重要的全球性会议，今年更是吸引了超过 2 万名来自世界各地的参会者。AACR 的主会议演讲 (Plenary Session) 作为 AACR 年会的核心部分，在肿瘤研究最热门的领域，仅邀请少数顶尖科学家做主题报告，此前一直难见华人学者的身影。在本届 AACR 年会，来自美国哈佛大学及 Dana-Farber 癌症研究所的刘小乐教授 (Dr. Shirley Liu) 成为 AACR 历史上首位在主会议上发表演讲的华人女性科学家。此前曾在 2016 年发表大会上演讲的华人是 CRISPR 基因编辑技术的主要发明人，麻省理工学院的张锋教授。" ^3 n$ t; H  }. W4 p% D9 K: P6 |, n
近几年来，肿瘤免疫治疗技术和药物 (Immuno-Oncology, IO) 有了突破性进展，而与此同时，对于肿瘤免疫机制理解的不足，也导致了一些免疫治疗药物临床试验的失败。对此，肿瘤免疫基因组学 (immunogenomics) 上的大数据挖掘作为解决该问题的突破口，现已成为肿瘤免疫领域的重要热点。身为国际肿瘤免疫基因组学和生物信息学领域的领军人物，哈佛大学华人教授刘小乐受到 AACR 大会邀请，演讲主题为“Mining and integrating large-scale tumor molecular profiles to inform cancer immunology and immunotherapy”。刘小乐教授将大规模公共转录组学数据挖掘，应用于癌症免疫研究与癌症免疫治疗的新发现。为深入理解大数据挖掘和肿瘤免疫基因组学 (immunogenomics) 在免疫治疗研发中的关键作用，笔者对演讲内容作了如下总结。8 G+ b$ S8 V- ]
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刘小乐教授的演讲中，以转录组 RNA-seq 大数据为基础，介绍了她的团队开发的三项重要算法研究成果，分别是 TIMER、TRUST 和 TIDE，从三个维度理解肿瘤免疫基因组学 (immunogenomics) 在肿瘤免疫治疗中的应用。0 }( z+ h' c. p
一.TIMER 算法精准确定肿瘤组织内免疫细胞浸润度: E( P5 @5 h6 k/ N
TIMER 算法是指“Tumor Immune Estimation Resource”，能够从 RNA-seq 表达谱数据中，检测和量化肿瘤组织中免疫细胞浸润的情况，由此来确定肿瘤细胞 - 免疫细胞之间的关系。刘教授团队分析了 TCGA 数据库中上万个个表达谱数据，利用 TIMER 算法来精准量化免疫细胞浸润的丰度, 发现和病人临床信息的相关性。还发现 TIM3 基因在一些肾癌肿瘤中，同时在肿瘤和 T 细胞都有高表达的情况，因此建议在 TIM3 抗体用药时，针对这一现象在临床病人的选择上有所考虑。' d1 O8 S0 g: @  G' K3 Q
二. TRUST 算法精准鉴定肿瘤组织中的免疫组库# Q* q* o/ _6 O& a' U
肿瘤中浸润的 T 细胞和 B 细胞，在肿瘤免疫反应中有重要作用，但是以前从肿瘤里描绘免疫组库是又贵又费样品的实验技术。刘教授团队开发了 TRUST 算法 (TCR Receptor Utilities for Solid Tissue)，可以从肿瘤 RNA-seq 数据中直接计算出免疫组库信息。首先，对 30 种癌症的上万个表达谱数据进行挖掘后，鉴定得到了超过两百万种肿瘤浸润 T 细胞受体 (TCR) 的序列。然后，在对于 B 细胞受体 (BCR) 的研究中，团队发现了三千多万个抗体序列，揭示了肿瘤抗体进化的强选择性，并且确定了 IgG1/ 3 在 B 细胞介导的肿瘤免疫中有至关重要的作用。TRUST 算法使我们能够高通量地精准鉴定出肿瘤组织中 T 细胞受体和 B 细胞受体抗体的多样性，预示着大数据挖掘能用于鉴定肿瘤抗原特异性 T 细胞受体和抗体，并以此为基础找到新的免疫治疗生物标记和药物。% a% h+ [/ j( q5 M1 M, N
三. TIDE 算法有效地预测病人对免疫检查点抑制剂疗效
6 E0 j# ^( n' ~. M: r作为肿瘤免疫治疗的明星药物，免疫检查点抑制剂最主要的缺陷是仅仅对少数病人有效。因此找到准确的生物标志物 (biomarker)，对判别药物的对病人的有效性和优化药物的临床试验都是至关重要的。刘小乐教授介绍了她的团队开发的 TIDE 算法（Tumor Immune Dysfunction and Exclusion），通过对上百组不同肿瘤表达谱的综合分析，找到生物标志物来预测免疫检查点抑制剂的疗效。TIDE 算法的精髓是在免疫热肿瘤里判断 T 细胞是否衰竭，而在免疫冷肿瘤里判断是否有三种抑制 T 细胞浸润的细胞，因为这两类病人不太容易获益于免疫检查点抑制剂单药治疗。在最近发布的免疫检查点抑制剂临床试验中，TIDE 预测效果要显著优于现有的生物标志物，而且可以预测病人生存期。/ r: i( s' n' T3 O% z6 R7 p
刘教授在演讲中阐述通过这三个算法在肿瘤表达谱数据的有效挖掘，能够精准地获得大量肿瘤微环境和肿瘤免疫的关键信息，从而指导免疫治疗。同时，刘教授还介绍了最近由美国卫生部（NIH）发起的加速癌症免疫治疗研究的“癌症登月计划（Cancer Moonshot）”项目。本项目由肿瘤免疫和大数据领域的顶尖科学家组成，并与 11 家业界领先的生物制药企业强强联手。刘小乐教授团队将在未来 5 年中，负责该项目的肿瘤免疫治疗药物的临床试验数据整合分析与大数据挖掘工作，目标是找到对癌症病人进行免疫治疗的最佳方案。
. N) o9 q- j' U3 ?: @0 I4 i最后，刘教授展望未来，认为靶向药物、免疫药物和表观遗传药物作用在不同机理，将它们合理组合，很有潜力提高癌症治疗效果。随着高通量测序成本不断降低，肿瘤测序、CRISPR 筛选和大数据挖掘的有效应用，将会针对每个病人的肿瘤找到个体化的最佳药物组合，真正做到癌症精准治疗而攻克癌症。8 G8 z& `# x$ c$ H
刘小乐教授在 AACR 大会演讲中提及的文章列表：
  U" w2 Q8 \% V' @+ J1. Li T, Fan J, Wang B, Traugh N, Chen Q, Liu S, Li B*, Liu XS*. TIMER: A web server for comprehensive analysis of tumor-infiltrating immune cells. Cancer Res 2017; 77(21):e108-110.
5 y% k2 Q1 P  G' p, |1 W2. Li B#, Li T#, Pignon JC, Wang B, Wang J, Shukla SA, Dou R, Chen Q, Hodi FS, Choueiri TK, Wu C, Hacohen N, Signoretti S, Liu JS*, Liu XS*. Landscape of tumor-infiltrating T cell repertoire of human cancers. Nat Genet 2016; 48(7):725-32.( `% [$ B, N& [# N& v
3. Li B, Severson E, Pignon JC, Zhao H, Li T, Novak J, Jiang P, Shen H, Aster JC, Rodig S, Signoretti S, Liu JS*, Liu XS*. Comprehensive analyses of tumor immunity: implications for cancer immunotherapy. Genome Biol 2016; 17:174.
  i( K% y& l3 X' _4. Li B, Li T, Wang B, Dou R, Zhang J, Liu JS, Liu XS*. Ultrasensitive detection of TCR hypervariable-region sequences in solid-tissue RNA-seq data. Nat Genet 2017; 49(4):482-3.
& M' y% C, V# U3 Y) m# `: `( l( o# a5. Pan D#, Kobayashi A#, Jiang P#, Ferrari de Andrade L, Tay RE, Luoma A, Tsoucas D, Qiu X, Lim K, Rao P, Long HW, Yuan GC, Doench J, Brown M, Liu XS*, Wucherpfennig KW*. A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell-mediated killing. Science 2018; Jan 4.5 q& X5 R2 z+ v+ k

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" ^. D( Z3 J0 k$ s4 b美国癌症研究协会 (AACR)2018 年度会议，于当地时间 4 月 14-18 日在美国芝加哥市举行。在本届 AACR 年会，来自美国哈佛大学的刘小乐教授 (Dr. Shirley Liu) 成为 AACR 历史上首位在主会议上发表演讲的华人女性科学家。+ M' v: ?9 D/ X+ `
刘小乐教授在演讲中，阐述了基于大数据挖掘在肿瘤免疫机制和免疫治疗应用中的关键作用。刘小乐教授曾于美国斯坦福大学获得博士学位，后成为哈佛大学和 Dana-Farber 癌症研究所终身正教授，是世界肿瘤功能基因组学和生物信息学领域的领军科学家。
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美国癌症研究协会 (AACR)2018 年度会议，于当地时间 4 月 14-18 日在美国芝加哥市举行。成立于 1907 年的 AACR 是当今世界肿瘤研究领域最权威的机构，AACR 的年会也是肿瘤研究与治疗领域最重要的全球性会议，今年更是吸引了超过 2 万名来自世界各地的参会者。AACR 的主会议演讲 (Plenary Session) 作为 AACR 年会的核心部分，在肿瘤研究最热门的领域，仅邀请少数顶尖科学家做主题报告，此前一直难见华人学者的身影。在本届 AACR 年会，来自美国哈佛大学及 Dana-Farber 癌症研究所的刘小乐教授 (Dr. Shirley Liu) 成为 AACR 历史上首位在主会议上发表演讲的华人女性科学家。此前曾在 2016 年发表大会上演讲的华人是 CRISPR 基因编辑技术的主要发明人，麻省理工学院的张锋教授。
$ |+ I$ j/ |7 H/ z" X) W2 z' n近几年来，肿瘤免疫治疗技术和药物 (Immuno-Oncology, IO) 有了突破性进展，而与此同时，对于肿瘤免疫机制理解的不足，也导致了一些免疫治疗药物临床试验的失败。对此，肿瘤免疫基因组学 (immunogenomics) 上的大数据挖掘作为解决该问题的突破口，现已成为肿瘤免疫领域的重要热点。身为国际肿瘤免疫基因组学和生物信息学领域的领军人物，哈佛大学华人教授刘小乐受到 AACR 大会邀请，演讲主题为“Mining and integrating large-scale tumor molecular profiles to inform cancer immunology and immunotherapy”。刘小乐教授将大规模公共转录组学数据挖掘，应用于癌症免疫研究与癌症免疫治疗的新发现。为深入理解大数据挖掘和肿瘤免疫基因组学 (immunogenomics) 在免疫治疗研发中的关键作用，笔者对演讲内容作了如下总结。
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+ W: e" t8 T' x/ B% t刘小乐教授的演讲中，以转录组 RNA-seq 大数据为基础，介绍了她的团队开发的三项重要算法研究成果，分别是 TIMER、TRUST 和 TIDE，从三个维度理解肿瘤免疫基因组学 (immunogenomics) 在肿瘤免疫治疗中的应用。+ B9 H: K' i- z+ E9 Z; ^
一.TIMER 算法精准确定肿瘤组织内免疫细胞浸润度& _9 r- E# L6 |* O! }% Z
TIMER 算法是指“Tumor Immune Estimation Resource”，能够从 RNA-seq 表达谱数据中，检测和量化肿瘤组织中免疫细胞浸润的情况，由此来确定肿瘤细胞 - 免疫细胞之间的关系。刘教授团队分析了 TCGA 数据库中上万个个表达谱数据，利用 TIMER 算法来精准量化免疫细胞浸润的丰度, 发现和病人临床信息的相关性。还发现 TIM3 基因在一些肾癌肿瘤中，同时在肿瘤和 T 细胞都有高表达的情况，因此建议在 TIM3 抗体用药时，针对这一现象在临床病人的选择上有所考虑。
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2 ?! k) ]2 [) e肿瘤中浸润的 T 细胞和 B 细胞，在肿瘤免疫反应中有重要作用，但是以前从肿瘤里描绘免疫组库是又贵又费样品的实验技术。刘教授团队开发了 TRUST 算法 (TCR Receptor Utilities for Solid Tissue)，可以从肿瘤 RNA-seq 数据中直接计算出免疫组库信息。首先，对 30 种癌症的上万个表达谱数据进行挖掘后，鉴定得到了超过两百万种肿瘤浸润 T 细胞受体 (TCR) 的序列。然后，在对于 B 细胞受体 (BCR) 的研究中，团队发现了三千多万个抗体序列，揭示了肿瘤抗体进化的强选择性，并且确定了 IgG1/ 3 在 B 细胞介导的肿瘤免疫中有至关重要的作用。TRUST 算法使我们能够高通量地精准鉴定出肿瘤组织中 T 细胞受体和 B 细胞受体抗体的多样性，预示着大数据挖掘能用于鉴定肿瘤抗原特异性 T 细胞受体和抗体，并以此为基础找到新的免疫治疗生物标记和药物。0 B1 V- H( |8 R: Q/ k7 \. G
三. TIDE 算法有效地预测病人对免疫检查点抑制剂疗效$ O: j7 h: j; [6 Y$ ~3 g- \
作为肿瘤免疫治疗的明星药物，免疫检查点抑制剂最主要的缺陷是仅仅对少数病人有效。因此找到准确的生物标志物 (biomarker)，对判别药物的对病人的有效性和优化药物的临床试验都是至关重要的。刘小乐教授介绍了她的团队开发的 TIDE 算法（Tumor Immune Dysfunction and Exclusion），通过对上百组不同肿瘤表达谱的综合分析，找到生物标志物来预测免疫检查点抑制剂的疗效。TIDE 算法的精髓是在免疫热肿瘤里判断 T 细胞是否衰竭，而在免疫冷肿瘤里判断是否有三种抑制 T 细胞浸润的细胞，因为这两类病人不太容易获益于免疫检查点抑制剂单药治疗。在最近发布的免疫检查点抑制剂临床试验中，TIDE 预测效果要显著优于现有的生物标志物，而且可以预测病人生存期。
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刘教授在演讲中阐述通过这三个算法在肿瘤表达谱数据的有效挖掘，能够精准地获得大量肿瘤微环境和肿瘤免疫的关键信息，从而指导免疫治疗。同时，刘教授还介绍了最近由美国卫生部（NIH）发起的加速癌症免疫治疗研究的“癌症登月计划（Cancer Moonshot）”项目。本项目由肿瘤免疫和大数据领域的顶尖科学家组成，并与 11 家业界领先的生物制药企业强强联手。刘小乐教授团队将在未来 5 年中，负责该项目的肿瘤免疫治疗药物的临床试验数据整合分析与大数据挖掘工作，目标是找到对癌症病人进行免疫治疗的最佳方案。; f) R& J( U% Q& b4 q( h4 Q
最后，刘教授展望未来，认为靶向药物、免疫药物和表观遗传药物作用在不同机理，将它们合理组合，很有潜力提高癌症治疗效果。随着高通量测序成本不断降低，肿瘤测序、CRISPR 筛选和大数据挖掘的有效应用，将会针对每个病人的肿瘤找到个体化的最佳药物组合，真正做到癌症精准治疗而攻克癌症。( |" Z- h  b. D  T* P+ X* H( i
刘小乐教授在 AACR 大会演讲中提及的文章列表：  J0 B* M  D5 ~* \/ A
1. Li T, Fan J, Wang B, Traugh N, Chen Q, Liu S, Li B*, Liu XS*. TIMER: A web server for comprehensive analysis of tumor-infiltrating immune cells. Cancer Res 2017; 77(21):e108-110.) E9 w" o: ^& X2 [' X5 n" H% h
2. Li B#, Li T#, Pignon JC, Wang B, Wang J, Shukla SA, Dou R, Chen Q, Hodi FS, Choueiri TK, Wu C, Hacohen N, Signoretti S, Liu JS*, Liu XS*. Landscape of tumor-infiltrating T cell repertoire of human cancers. Nat Genet 2016; 48(7):725-32.% ]8 K  E" m$ Y# u( R/ M8 j
3. Li B, Severson E, Pignon JC, Zhao H, Li T, Novak J, Jiang P, Shen H, Aster JC, Rodig S, Signoretti S, Liu JS*, Liu XS*. Comprehensive analyses of tumor immunity: implications for cancer immunotherapy. Genome Biol 2016; 17:174.
4 A. }8 Z8 V& O1 H4 ]; l8 Q2 P5 m1 Q4. Li B, Li T, Wang B, Dou R, Zhang J, Liu JS, Liu XS*. Ultrasensitive detection of TCR hypervariable-region sequences in solid-tissue RNA-seq data. Nat Genet 2017; 49(4):482-3.1 f: f: q  Q- `, v
5. Pan D#, Kobayashi A#, Jiang P#, Ferrari de Andrade L, Tay RE, Luoma A, Tsoucas D, Qiu X, Lim K, Rao P, Long HW, Yuan GC, Doench J, Brown M, Liu XS*, Wucherpfennig KW*. A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell-mediated killing. Science 2018; Jan 4.
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