干细胞研究开辟第二战场

雪原

通过逆转录病毒介导特定转录因子基因转导入成体或胚胎成纤维细胞可诱导生成诱导性多功能干细胞（iPS），具有ES细胞的形态、生长增殖及分化特征。其消除了胚胎干细胞克隆的伦理学限制，为胚胎干细胞的研究开辟了新的广阔的战场。) s1 `* x$ S$ n; C* d

" p) [$ V! ]  R  K# d 从羊到猴子的跨越　　如果没有11月20日发表的两篇论文，沙乌科莱特·米塔利波夫(Shoukhrat　Mitalipov)将会是这段时间内最受瞩目的干细胞研究科学家。　　11月14日，这位美国俄勒冈州国家灵长类动物研究中心的科学家在《自然》杂志上发表论文，宣布成功得到了恒河猴的克隆胚胎，这是科学家首次从灵长类动物上克隆到可存活的胚胎。当然，2004年，韩国的黄禹锡曾宣布他领导的研究小组得到了首个人类克隆胚胎，但正如人们后来所知的那样，这项成果是伪造的。灵长类动物的克隆胚胎研究依然是一个大难题，不少科学家认为这与牛羊克隆不一样。　　米塔利波夫的成果是杰出的。他运用传统的体细胞核转移技术，将恒河猴的皮肤细胞移植入卵细胞中，并将这个细胞培育成胚胎，从中提取出胚胎干细胞。这与1996年英国人造出多利羊的技术没有太大区别，但是米塔利波夫改进了一些步骤，令这项技术得以在猴子上实现(虽然成功率依然不高)。　　11年了，干细胞研究科学家终于艰难地实现了从羊到猴子的跨越，令人们意识到人克隆胚胎技术可能即将出现。从克隆胚胎中可以提取到全能性的胚胎干细胞，用于一些重大疾病如阿尔海默茨症的治疗，可谓意义远大。但是不可避免地，新一轮关于人类克隆的伦理争论又开始了。　　　　里程碑式的进展　　然而仅仅过了一周，这些争论就像被戳了一下的气球，瘪到一边去了。11月20日，日本京都大学的山中伸弥(Shinya　Yamanaka)和美国威斯康星大学的詹姆斯·汤姆森(James　Thomson)分别在《细胞》和《科学》杂志上发表重量级论文，宣布他们用基因改造的手段，将人类体细胞改造成了类胚胎干细胞，在功能上几乎可以和胚胎干细胞相媲美。　　这项差不多的结果在两个实验室同时得到，造假的可能性当然极小。可以说，干细胞研究领域一下子有了一种全新的获得胚胎干细胞的方法：不需要用到人的卵细胞，也不需要培育人类胚胎并将它破坏，更不用费尽法子去制造人兽混合细胞了。之前所有的伦理争论都可偃旗息鼓，这无疑是个里程碑式的进展。　　在得知这个消息后，“多利羊之父”、英国苏格兰爱丁堡大学教授伊恩·威尔莫特(Ian　Wilmut)随即宣布放弃用体细胞核转移技术研究胚胎干细胞，他认为新的方法才是今后治疗疑难病症的关键。　　美国先进细胞技术公司的首席科学家罗伯特·兰扎(Robert　Lanza)称赞道，这项工作“在生物学上的价值相当于莱特兄弟的飞机首航”。　　　　面临多重阻碍　　对这一突破，最高兴的可能是美国总统布什。6年多来，虽然备受抨击，布什却一直坚持反对人类胚胎干细胞研究，认为取得胚胎干细胞的过程会涉及“创造”和“杀害”生命。布什曾动用否决权，禁止联邦经费资助胚胎干细胞研究，后来在2001年稍作让步，同意科学家可用联邦经费研究之前已有的人类胚胎干细胞株。布什坚信，总有一天，科学家会找出不用摧毁胚胎就可获得胚胎干细胞的两全之法，如今这句话终于应验。　　然而正是由于面临多重阻碍，胚胎干细胞研究才一直进展迟缓。一方面，科学家难以申请到大量经费研究人类胚胎干细胞，而另一方面，由于这项研究成功率不高，需要大量的人类卵子，所以研究开销巨大。这些困难在阻挠干细胞研究进展的同时，也迫使科学家们开始动别的脑筋。　　一个方法是让动物代替人类作为“克隆木马”。　　内华达大学的教授艾斯梅尔·扎加尼(Esmail　Zanjani)多年来致力于在绵羊胚胎中培养人体细胞，他将人体的骨髓干细胞注入绵羊胚胎，曾获得人类细胞高达15％的绵羊。通过这种方法，有可能利用绵羊培养人类器官，并克服器官移植的排斥问题。但是，反对者却对此抱强烈的怀疑态度，人羊混合的前景也让人们恐惧。此外，也有不少研究者将人类的体细胞移植入动物(如兔、羊)的卵细胞中，利用动物卵细胞中的一些因子，对人类体细胞核重编程，培育出胚胎。但是，人兽混合细胞同样很难被人们接受，技术上也面临不少问题。! h+ p! n2 j, p) a8 v) p

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' [9 ]' \- G, i) I　　　　开辟第二战场　　山中伸弥和汤姆森的方法可以说是另辟蹊径。　　体细胞是一种已经分化得十分成熟的细胞，相当于命运已经定型。但是，山中伸弥和汤姆森用逆转录病毒为载体，将四个不同作用的关键基因转入体细胞内，令其与原有基因发生重组，竟然能让体细胞重新返回到“生命原点”，变成一个多功能的干细胞，具有胚胎干细胞的特性。这种细胞，人们称之为诱导性多功能干细胞(iPS)，它们就像是失忆了一样，忘记了自己先前的身份，重新“从零开始”。　　这种方法似乎简单得令人惊叹，然而甚至在一年前也没有人敢说这样做能够成功。　　曙光初现是在2006年8月。当时，山中伸弥首先报道，他所在的研究组以经过改造的逆转录病毒作为“运输车”，在小鼠尾尖成纤维细胞中引入四个转录因子基因，这样得到的新“皮肤细胞”具有干细胞的特性——能够分化出其他类型的细胞。可是，它们仍然和胚胎干细胞有着较大差异，也无法培育成鼠胚胎。然而，这是相当重要的第一步，破除了人们对胚胎干细胞的“迷信”。许多人认为这才是“干细胞莱特飞机”的处女航。　　这篇论文的发表直接催生了干细胞研究领域的“军备竞赛”，许多科学家的第一反应是“这怎么可能”，一些大实验室立即着手相关的工作。　　2007年6月，山中伸弥的实验室和美国哈佛干细胞研究所、怀特黑德生物医学研究所等机构相继发表了进一步的研究工作。这一次，科学家们还是用这4个基因，但是获得了真正多能性的干细胞，并且能够进入种系——将这些皮肤细胞植入到早期胎儿小鼠，它们能和真正的胚胎干细胞一样发育，参与形成胎儿小鼠的身体各部分。可以说，条件已经水到渠成。　　接着就是四个多月后的这两篇新论文。山中伸弥从一位36岁妇女的脸部皮肤和一位69岁男性的结缔组织中提取细胞，而汤姆森选择的是胎儿皮肤细胞和一个新生儿的包皮细胞。不过，在这次的“研究抢滩”中，汤姆森小组略占上风，因为山中伸弥小组还是用最初的四个基因(Oct3／4，Sox2，c－Myc　和Klf4)，汤姆森选择的基因则有两个不同(Oct4，Sox2，Nanog　和Lin28)，这些基因就像开关一样开启了细胞“返老还童之途”，然而，c－Myc基因是一个劣质开关，它的引入可能会带来癌症等副作用。　　　　俞君英的贡献　　激烈的研究撞车令参与这项竞争的科学家们都绷紧了筋。俞君英说，最近两年内她每天在实验室工作十几个小时，常常放弃节假日。俞来自中国浙江诸暨，1997年毕业于北京大学生物学系，同年前往美国宾夕法尼亚大学攻读博士。她在2003年加入了汤姆森的实验室，目前在实验室担任助理研究员。　　俞君英是汤姆森小组发表在《科学》杂志上那篇论文的第一作者和共同通讯作者，这也说明她承担了实验的主要工作。她在邮件里写道，当时“我独立提出了实验思路，这是项工作量极大的计划，我认为这是研究重编程问题的惟一途径。没有料到会有人在小鼠上做同样的工作。因为小鼠的实验研究周期较短，方法较为简单，因此日本的研究小组得以抢得先机，幸好我们没在人类细胞的研究上落后”。　　今年7月俞君英终于完成了这部分工作。她兴奋极了，但首先想到的庆祝活动是回家美美睡了一觉。俞君英希望过些时候能有时间看看书、看看电视，去附近的密尔沃基看一场易建联的比赛。但是生物学研究竞争相当激烈且耗费时间，她要随即投入下一阶段的研究。　　　　一个新的起点　　不过新的发现并非完美。干细胞转化的成功率非常低，而且由于使用了逆转录病毒作为基因载体，会引发致癌基因的活性。在京都大学培育的老鼠中，有20％产生了肿瘤，如果应用到人身上同样可能诱发癌症。　　俞君英也对《南方周末》表示，改善基因转入的方法是下一步工作的重点，并且还需要进一步证明诱导性多功能干细胞与胚胎干细胞的相似性，但是她觉得两者“在临床应用上区别不大”，“诱导性多功能干细胞应该能够完全代替胚胎干细胞”。
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8 M5 k# y/ b. R" t( x　　俞君英认为“这一技术在医学领域的应用还处于起步阶段”，对于器官移植来说，“目前的方法仅仅解决了免疫排斥问题”，剩下面临的问题则与胚胎干细胞研究面临的问题一样，因而“现在讨论利用这些干细胞培育人体器官并进行移植还为时过早，第一步的应用会在一些疾病模型的药物检测方面”。　　但是这项成果会成为干细胞研究领域的一个新的起点。接下来，很多实验室都将以此为基础进行更有突破性的研究。一旦解决相关的技术问题后，传统的人胚胎克隆技术因为存在伦理问题，并且耗资太贵，将“不再有必要”。　　
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詹姆斯·汤姆森小组的论文发表在11月20日的《科学》杂志上8 `8 E* X8 y5 W2 }4 z

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俞君英是11月20日《科学》杂志论文的第一作者
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" s1 z- u4 T0 P2006年8月，日本科学家山中伸弥小组首先在小鼠身上取得成功上一页[1][2][3]  
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很有意思