Cell 子刊：年度 8 大抗癌进展，你都知道吗？

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Cell 子刊：年度 8 大抗癌进展，你都知道吗？" P' _0 J( D0 w! P, v: c( F% V
学术经纬 / 2018-06-11
8 ?) C( S$ u" ]6 |# h日前，知名学术期刊《细胞》的子刊《Cancer Cell》评选出了 2017 年癌症领域的 8 大最佳研究（Best of 2017）。在今天的这篇文章中，我们也将和各位读者一道了解这 8 篇论文的内容。0 c/ p# H- Z% u5 C0 ^
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免疫疗法的好帮手
+ U+ k9 i$ ]$ s) u; ]: Q2 mInactivation of Interferon Receptor Promotes the Establishment of Immune Privileged Tumor Microenvironment
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, j1 u2 d/ B) k9 i结直肠癌等实体肿瘤之所以难治，一大原因在于癌症会在治疗后产生复发。其中，肿瘤微环境起到了重要作用——它能抑制免疫系统，从而保护恶性肿瘤细胞免于 T 淋巴细胞的攻击。研究人员们发现，在人类的结直肠癌模型中，I 类干扰素受体链（IFNAR1）会出现下调，而这会促进结直肠癌的生长。此外，IFNAR1 出现下调的结直肠癌患者，预后也较差。后续研究表明，IFNAR1 能提高 T 淋巴细胞的生存期，并增强 CAR- T 细胞和 PD- 1 抑制剂的效果。而通过药物对 IFNAR1 进行稳定，也能抑制肿瘤的生长。这也为我们提供了一个思路，有望通过上调 IFNAR1 来抗击癌症。
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. n1 l* J- [' c: U4 i9 I骨髓微环境也会影响白血病？
7 Q. \7 V. L1 d1 `3 A. l8 C" l1 jIncreased Vascular Permeability in the Bone Marrow Microenvironment Contributes to Disease Progression and Drug Response in Acute Myeloid Leukemia+ y; |  N3 M1 S9 P/ H1 B  u
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在血液癌症的发病中，生理与临床上的一些行为与骨髓微环境的变化息息相关。在这项研究里，科学家们利用双光子显微镜（two-photon microscopy）绘制了急性骨髓性白血病的骨髓血管详图。他们发现在这些血管结构中存在的一些异常会影响到患者的血管渗漏，或是引起缺氧。转录组的分析表明，一氧化氮（NO）是这些现象的主要调控者。如果能抑制 NO 的产生，就可以减少血管的通透性，恢复正常的造血干细胞功能，改进预后。同样，如果化疗等治疗手段无法重塑健康的血管，患者的预后就会较差。- E2 r! ^. U1 _5 p  j
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# i. z  B1 u% {8 Z肺癌不用怕，精准医疗来救命
1 [5 [3 P: Y+ ~& T. a5 v( I3 ]$ bMYC Drives Progression of Small Cell Lung Cancer to a Variant Neuroendocrine Subtype with Vulnerability to Aurora Kinase Inhibition
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; @" _0 p; D9 G9 Q5 M" X肺癌是一种严重的癌症。在一种叫做小细胞肺癌（SCLC）的疾病中，患者往往会出现抑癌基因 RB1 与 TP53 的缺失，MYC 也会开始扩增。在这项研究里，科学家们发现 Myc 的表达会与 Rb1 和 Trp53 的缺失挂起钩来，在小鼠模型中诱发侵袭性的肿瘤。后续分析发现，人类 MYC 能驱动一类特殊的小细胞肺癌出现。这些癌细胞的神经内分泌水平较低，NEUROD1 的表达量却很高。为了有效控制这群癌细胞，科学家们通过筛选，发现此类细胞对 Aurora 激酶的抑制比较敏感。当与化疗联用后，它能显著抑制肿瘤的进展，增加患者生存率。这些数据表明我们有望通过对患者实现精准分层，找到那些 MYC 水平较高的小细胞肺癌患者，实现精准治疗。
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0 p, o! H) ~& m$ s" f1000 名儿童脑瘤患者，带来了怎样的发现？) J* b$ D/ X& L2 f
Integrated Molecular Meta-Analysis of 1,000 Pediatric High-Grade and Diffuse Intrinsic Pontine Glioma
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神经胶质瘤是一类可怕的癌症，影响了包括儿童在内的不少患者。在这项研究里，科学家们汇集 157 个未经发表的病例，加上 20 个公共的数据库，共计有超过 1000 个案例。随后，他们对患者的遗传信息进行了分析，并发现了不少组蛋白上出现的异常，其中一些异常非常罕见。这些研究结果再次表明，儿童癌症不只是成人癌症的“缩小版”，而是有自己的独特生物学和临床特性。这些研究为将来的科研与治疗打开了一扇大门。
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/ W. O& c3 ~8 _, m抗癌杀手的双重作用
- `2 o+ S; F. g$ f7 p7 N, wTIAM1 Antagonizes TAZ/YAP Both in the Destruction Complex in the Cytoplasm and in the Nucleus to Inhibit Invasion of Intestinal Epithelial Cells: V7 m' z! e2 f  P" l1 j

' E7 g% R( }5 V( F9 u9 d+ n) Z0 ?结直肠癌中，WNT 信号通路的激活是特征之一。科学家们发现，一种叫做 TIAM1 的蛋白能有效地抑制 WNT 信号通路效应蛋白 TAZ 与 YAP，从而抑制结直肠癌的进展。有趣的是，这种蛋白在细胞内有双重作用机制：在细胞质内，TIAM1 能促进 TAZ 的降解；在细胞核里，TIAM1 则能抑制 TAZ/YAP 的结合，从而抑制下游基因的表达。通过这两大机制，TIAM1 能有效地防止癌细胞迁徙和入侵。而事实也的确表明，TIAM1 在细胞核里倘若表达水平较高，就会带来较好的结直肠癌患者生存期。这些研究表明了 TIAM1 在抗击结直肠癌上的双重作用。
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乳腺癌的可怕进展+ D1 o6 Y# e0 x. D2 l- b
Genomic Evolution of Breast Cancer Metastasis and Relapse8 u* K3 m; b" A7 I
TIAM1 Antagonizes TAZ/YAP Both in the Destruction Complex in the Cytoplasm and in the Nucleus to Inhibit Invasion of Intestinal Epithelial Cells9 l4 U9 o# u& A3 }5 s
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乳腺癌是一类常见的癌症，影响了全球诸多女性。一旦乳腺癌出现转移和复发，预后就不甚理想。但我们对这一癌症的转移尚缺乏大规模的研究。在这篇论文里，研究人员们从 170 名乳腺癌患者中，获取了全基因组的测序数据。研究表明那些引起癌症转移或复发的“癌症种子”，与最初的癌细胞有类似的变异过程。但发生远端转移的癌细胞，则出现了原代癌细胞中不曾见的变异。这些变异能不断驱动癌症的发展。这一发现也给转移性乳腺癌带来了新的治疗思路。* I% c" p6 ?$ Q7 F: g: o
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抗坏血酸也能治疗癌症？
2 {: J- @5 D$ y, rO2– and H2O2-Mediated Disruption of Fe Metabolism Causes the Differential Susceptibility of NSCLC and GBM Cancer Cells to Pharmacological Ascorbate' ^7 `4 ~; Q4 U2 L* o
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人们认为具有药理功能的抗坏血酸在和放疗或化疗联用时，能有一定的抗癌效果。这可能与这些抗坏血酸的自动氧化特性有关，但背后针对癌细胞进行杀伤的详细机理却一直没有得到阐明。本研究表明，细胞一旦出现癌变，线粒体的氧化机制就会出现变化，导致 O2 与 H2O2 的水平上升，从而破坏细胞内的铁代谢。因此，针对肺癌或胶质母细胞瘤的抗坏血酸有望选择性地针对这些癌症。7 G0 T0 h: ]+ B* o: f1 A
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( a' Y0 Z- `) p5 `+ g6 U控制肿瘤生长的新关键
4 ]) \* d6 E- t+ t0 F: h6 vAn HIF-1a/VEGF-A Axis in Cytotoxic T Cells Regulates Tumor Progression) x: v3 g& ]- P

- t/ C1 G1 U+ b$ P在肿瘤疗法中，细胞毒性 T 细胞对肿瘤的浸润是一大关键。这一过程需要 HIF 转录因子的参与。对 HIF 的深入研究表明，HIF-1a 对 CD8 阳性 T 细胞的作用不可或缺。一旦缺少这个蛋白，CD8 阳性的 T 细胞就不容易发生肿瘤浸润，也因此不容易杀死肿瘤。而 HIF 的一个靶向基因 VEGF- A 一旦缺失，也会加速肿瘤生长，并改变血管结构。在人类乳腺癌细胞中，科学家们也确认，VEGF- A 的表达量与 CD8 阳性 T 细胞的浸润呈现负相关，表明 T 细胞的浸润于血管生成有关联。这些数据表明 HIF-1a 与 VEGF- A 组成的轴线或许是肿瘤免疫原性的关键。从这 8 篇论文中，我们可以看出肿瘤免疫疗法，以及对肿瘤遗传信息的深度剖析是当下癌症研究的两大主流方向。我们期待研究人员们能进一步取得突破，为患者带来更多精准的抗癌疗法。
. B9 U7 y7 p* v; w: v% C本文转载自：学术经纬8 M4 C; a: u3 H% b

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很好的总结