癌症之王—胰腺癌最新研究进展一览！

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癌症之王—胰腺癌最新研究进展一览！8 e: x, S( Q0 Y/ [* a0 Q0 e
来源：本站原创 2018-08-19 22:206 C! [) X3 R4 i. L! e
胰腺癌是消化系统恶性程度最高的肿瘤之一，被称为“癌中之王”。全球范围内胰腺癌的发病率和死亡率分别列恶性肿瘤的第12位和第7位，其发病率高、病情进展快，且患者发病时大多已处于晚期，病死率极高；目前在我国胰腺癌呈快速上升趋势，近年来，科学家们在胰腺癌研究领域取得了许多重要的研究成果，本文中，小编对近期相关研究报告进行了整理，分享给大家！: M+ [6 h* j7 R0 l0 l& M" [$ E
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【1】Cancer Immunol Res：为何胰腺癌如此致命？科学家发现新线索
& L  r& T& R: j: D! i( V- }+ Gdoi：10.1158/2326-6066.CIR-17-0710' B4 b5 ]+ Y! P3 L+ c
近日，一项刊登在国际杂志Cancer Immunology Research上的研究报告中，来自北卡罗来纳大学Chapel Hill医学院的研究人员通过研究阐明了如何利用基于免疫学的疗法来克服胰腺癌治疗过程中所面临的瓶颈，胰腺癌是美国第三大致命性的癌症。研究者表示，我们发现，一种名为白介素-35（IL-35）的分子在抑制胰腺癌中抵御癌症的免疫细胞的功能上扮演着关键角色，临床前研究中，研究者指出，利用特殊药物敲除IL-35分子后就能促进机体免疫系统抵御癌症，促进癌症组织收缩。, f: L; d% ^1 L) }" g
研究者Yuliya Pylayeva-Gupta教授表示，免疫疗法能够有效降低诸如黑色素瘤等肿瘤的负担，但这类疗法却无法有效治疗胰腺癌，这是因为在胰腺癌中，肿瘤中存在的免疫细胞并不是对免疫疗法产生反应的细胞，目前我们就希望通过研究更好地理解这些细胞如何抑制机体抗肿瘤免疫反应的。
: q2 p! Y3 S- V9 r5 o1 P  n9 N【2】AJPGLP：阻断消化类激素能够预防胰腺癌
  }% D) A, n* j' Jdoi：10.1152/ajpgi.00123.2018- i: I' h0 @6 v3 a2 p; f- K
根据最近发表在《American Journal of Physiology—Gastrointestinal and Liver Physiology》杂志上的一篇文章，高脂饮食或许会促进胰腺癌的发病风险的上升，而这是由于置放于一类叫做CCK的消化类激素的相关性决定的，与肥胖之间并没有相关性。通过阻断CKK的活性则能够阻断胰腺肿瘤的恶化与迁移。- x- c7 |2 S/ ~) n5 b3 t* R
CKK主要由小肠释放，它与肥胖之间具有相关性。食用类脂肪会导致CCK的分泌，摄入较高的饱和脂肪酸伴随着CCK分泌水平的提升。CKK同时调节胰腺部分切除手术后的器官再生过程。CCK与其受体的结合能够促进胰腺的生长与再生。作者们通过小鼠水平的研究发现饱和脂肪酸，CCK以及胰腺癌细胞生长之间的关系。结果显示，饱和脂肪酸的摄入会通过调节CCK的分泌水平提高肿瘤的生长速率，但CCK缺陷型小鼠则不会出现上述现象。
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【3】Cancer Res：巨噬细胞分泌外泌体促进胰腺癌抵抗吉西他滨! {% \, ]9 ]8 i
doi：10.1158/0008-5472.CAN-18-0124
/ n7 v2 R! ^1 P- c  L吉西他滨通过终止DNA复制来抑制细胞生长的一种抗肿瘤药物，临床上用作晚期胰腺癌患者在氟尿嘧啶类失败后的二线用药，能够改善患者的生活质量，但胰腺导管腺癌会对吉西他滨产生抵抗。肿瘤相关巨噬细胞最近被证明能够促进癌细胞对吉西他滨的抵抗，但是这一过程的确切机制还不明确。
7 a+ ^  X! p& a* H7 N" w3 X- p最近来自以色列Rambam医学中心的研究人员对胰腺导管腺癌抵抗抗肿瘤药物吉西他滨的机制进行了深入研究，并将相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Research上。2 a# _, W2 {$ k7 O- Z
在这项研究中，研究人员通过一个胰腺导管腺癌的基因小鼠模型和电镜分析，发现肿瘤相关巨噬细胞通过分泌外泌体与肿瘤微环境交流，并且这些外泌体能够被癌细胞特异性捕获内化。研究人员将合成的dsDNA转入小鼠腹膜巨噬细胞中，再将细胞注射到胰腺导管腺癌荷瘤小鼠体内，发现原位肿瘤和肝转移灶内的dsDNA片段浓度比正常组织中更高。
; S( v# f8 W8 Y7 F/ \" X4 w' r【4】BJS：呼出物检测助攻胰腺癌早期诊断，将之扼杀于摇篮- {# |. @4 s7 _1 A- i+ j* Z
doi：10.1002/bjs.10909
2 q  B, H) o5 |6 w8 t, Z胰腺癌的预后通常很差，因为很多病人都是在晚期才诊断出病症。现在一项发表在《British Journal of Surgery》上的新研究表明通过分析呼出物也许可以帮助早期诊断出胰腺癌，而在这个阶段发现的胰腺癌是有可能治愈的。
( g6 C5 I. O( y5 u3 Z在这项研究中研究人员检测了患局部和转移性胰腺癌的病人的呼出气体中的挥发性有机物，并将之与患有良性胰腺癌或者是不患癌的病人的呼出物进行比较。结果发现其中12种物质意味着胰腺癌。这些化合物主要来自三大类主要的化学物质：醛类、烷烃类和醇类物质。8 s) V: G8 A% J3 e
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【5】JAMA：科学家发现6个与胰腺癌风险增加相关的基因突变
. ?0 p1 x+ g7 z! ?新闻阅读：Team discovers gene mutations linked to pancreatic cancer
6 E. s8 d! g' y+ ~根据梅奥诊所一项最新发表在《JAMA》上的新研究，6个携带突变、可能被遗传的基因会持续增加一个人患胰腺癌的风险。但是由于研究人员是在没有胰腺癌家族史的人身上发现的这些基因突变，因此他们推荐所有胰腺癌病人将基因测试作为新的标准护理。$ C7 |; D2 w3 z/ O2 g- L$ f
目前，医院仅仅给有胰腺癌家族史的病人提供基因测试，但是这仅仅占胰腺癌病人的1/10。研究发现这些基因测试指南使90%没有家族史的胰腺癌病人错过了基因测试。这项发现很重要，部分原因是它表明家族成员应该进行DNA测试以了解他们患癌症的风险。6 E1 F8 B) Q* {: S1 K3 k" s/ q
“现在这项研究提供了迄今为止最综合的数据，表明所有胰腺癌病人都应该进行基因测试。”该研究资深作者Fergus Couch博士说道。“这是第一项估计癌症风险和每个基因之间关系密切程度的研究。它表明癌症家族史并不能准确预预测哪些人携带这些基因突变。”
6 d+ J& t4 l; }& r4 ~【6】Devel Cell：为何胰腺癌堪称致死率极高的“癌症之王”？0 q  f$ U6 r6 b% [3 A; y
doi：10.1016/j.devcel.2018.05.0257 w: p, B( f6 Q- B- ?. {3 [/ ^
胰腺癌通常会扩散，并在肝脏或肺脏中形成转移性病灶，而对于发生肺转移的患者而言预后相对较好；近日，一项刊登在国际杂志Developmental Cell上的研究报告中，来自慕尼黑工业大学的研究人员通过研究发现，容易被胰腺癌扩散所影响的器官的功能常常会依赖于癌细胞改变自身特性和形状的能力。
$ p' z+ x! a8 D& W! y组织或肿瘤中的细胞常常会与其它细胞之间建立联系，然而，形成转移的癌细胞首先必须改变自身的形状和特征，其通常会修饰细胞代谢，并且从组成肿瘤的细胞群中分离出来；最后这些细胞会变得很长很薄，从而就能够进入肿瘤附近的血管中，并利用血流作为运输载体来到达其它器官开始增殖繁衍。随后这些转移的癌细胞必须再次变形，其必须与其它细胞之间重新建立联系以便依附于这些细胞，并不是所有癌细胞都拥有这种可变性（可塑性）。这项研究中，研究人员重点对胰腺癌进行了相关研究。
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( A: Z; D( |4 ]【7】Nature：发现胰腺癌如何导致患者体重减轻
8 R; V" B2 W. D, L7 ndoi：10.1038/s41586-018-0235-7
$ {; @) a" o& j! U# f: W6 T在之前的一项研究中，美国麻省理工学院生物学副教授Matt Vander Heiden和他的同事们已发现在胰腺癌患者中，肌肉很早就开始降解了，而且通常在这种疾病的任何其他症状出现很早之前就已开始降解了。但是人们仍不清除这种组织损耗过程是如何发生的。一种假设是胰腺瘤过度产生一种信号因子（如激素），这种信号因子在血液中循环流通并促进肌肉和脂肪组织降解。9 F- o" @  p! H
在一项新的研究中，Vander Heiden团队和美国达纳-法博癌症研究所医学副教授Brian Wolpin及其团队发现情况并非如此。相反，他们在小鼠中发现即便是非常微小的早期胰腺瘤也会破坏关键的消化酶产生。即使与正常小鼠吃同样数量的食物，具有这些早期胰腺瘤的小鼠也会减轻它们的体重。这些小鼠不能消化所有的食物，因此它们进入饥饿模式，在这种模式中，身体开始分解其他组织，尤其是脂肪组织。6 E5 c, E2 L3 I4 s) E0 }
【8】Cancer Res：上海交大学者发现克制胰腺癌的新靶标
, m/ U3 I) }# y3 z6 Z( idoi：10.1158/0008-5472.CAN-17-3841
- Z$ l8 z4 |3 t: o6 s0 F( ^, X5 X6 w外泌体是细胞外泌囊泡中体积较小的一种，近年来研究表明外泌体中包含细胞特异的蛋白、脂质和核酸，能作为信号分子传递给其他细胞改变其功能。外泌体是肿瘤细胞和微环境对话的重要介导因子，但是对于胰腺癌来说外泌体如何在低氧条件下调节肿瘤发育其机制仍不明确。
6 v. o( ~4 E4 x最近来自上海交通大学医学院附属第一人民医院的裘正军教授等人对低氧条件下外泌体如何调节胰腺癌细胞和肿瘤微环境对话进行了深入研究。相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Research上。
9 l+ l! X7 h2 T* Y! _3 E) e在这项研究中，研究人员发现低氧情况下来自胰腺癌细胞的外泌体能够通过HIF-1a和HIF-2a依赖性方式激活巨噬细胞形成M2亚型，促进胰腺癌细胞的迁移，侵袭和上皮间充质转化过程。由于外泌体能够转运miRNA改变细胞功能，研究人员发现在低氧情况下miR-301a-3p在胰腺癌细胞中高表达，并在胰腺癌来源的外泌体中高度富集，并且循环系统中外泌体miR-301a-3p的水平与胰腺癌的侵袭深度，淋巴结转移灶形成，晚期TNM阶段和不良预后都存在正相关关系。  g1 P# X. p& F5 {; h# m1 L
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【9】Nature：增加胰腺癌风险的基因NR5A2也会控制正常组织中的炎症
( j; k1 S- p$ A" Y0 u) f: \& edoi：10.1038/nature25751
/ Y# s% Y; ]. ^8 R. L炎症是身体对病原体作出的一种防御性反应，但是当它持续存在时，它是有害的，甚至导致癌症。因此，了解炎症与癌症之间的关系是至关重要的。如今，在一项新的研究中，来自西班牙国家癌症研究中心（CNIO）的研究人员发现这两个过程之间存在着一种意料之外的关联性。在胰腺中，增加患上胰腺癌风险的基因之一也控制着炎症。CNIO研究员Paco Real说，这一发现提供了“一种重大的概念转变”。除了有助理解肿瘤的起源之外，这一发现还指出了阻止胰腺癌的新策略。/ w/ F& _- J- z% t
人们一般认为炎症是细胞对外部病原体作出反应而产生的一种防御机制。但是，如今CNIO研究人员将它视为一种除非需要不然细胞就会持续加以抑制的防御机制。这些新的发现揭示了在正常胰腺中抑制炎症的具体控制机制。
% K9 j; C9 t( u从这种概念转变开始，CNIO研究人员也发现至少在胰腺中，参与健康组织正常功能（如细胞分化）的分子机制也能够抑制炎症。换言之，细胞的正常功能涉及让炎症处于抑制状态。# c" P3 I8 P0 u' c# ?' W! o
这些结果阐明了这些研究人员之前的发现：在缺乏这种炎症抑制机制的小鼠中，胰腺易于产生由KRAS基因（胰腺癌中的一个关键基因）突变诱导的癌症。Real解释道，“我们观察到当细胞发生不正确分化时，一种炎症前（pre-inflammation）状态就会发生，而且我们知道在这种情况下，细胞对KRAS突变更加敏感；这就好像细胞进行起跑排位，作出产生炎症和发生癌变的准备。”这种控制炎症的机制是一个被称作NR5A2的基因。科学家们已在小鼠体内深入研究了它的功能，并已证实这些结果能够外推到人类身上。! G- M8 X8 q3 H3 e
【10】Nat Med：科学家开发出能有效治疗肺癌和胰腺癌的新型药物" l1 e8 h4 z+ s# a& V3 {2 C7 j' [' b
doi：10.1038/s41591-018-0024-8
- A3 k5 b; J/ v最近，一项刊登在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中，来自慕尼黑工业大学的科学家们通过研究开发了一种新型的抗癌药物，或能有效抵御多种类型的癌症，文章中研究人员利用来自癌症患者的样本和小鼠模型进行研究，结果表明，这种名为SHP2的新型抑制剂药物或能有效治疗恶性难以治疗的癌症，比如肺癌和胰腺癌等，目前研究人员正在对之前被排除在癌症患者之外的患者进行临床试验。
4 ]2 n/ ^- i+ J, t0 ^$ M8 X% z+ T肺癌和胰腺癌被统称为KRAS肿瘤，其会共享相同的遗传错误，这种错误就意味着，参与细胞分裂的KRAS蛋白不再正常发挥功能，而且其一直会保持活性状态，因此细胞就会分裂失控，从而导致肿瘤形成，KRAS肿瘤占到了所有人类肿瘤中的三分之一，然而目前的问题是，KRAS蛋白处于活性状态，而且其在健康细胞中扮演着关键角色，所以简单地用药物去重新激活它或许并不是一种有效的选择。
  G  ~9 I* C- b0 x! R  m6 Q研究人员想通过研究寻找一种可替换的攻击点，此前有研究人员发现，KRAS突变会施加某种严重的效应，从而让研究人员使用其它途径来进行攻击变得无效，这项研究中，研究人员就发现，调节性蛋白SHP2或许能作为一种合适的药物靶点，甚至是在KRAS肿瘤中，而且最近开发的SHP2抑制剂也能够有效治疗这些肿瘤。（生物谷Bioon.com）- C1 L% Z) o$ e: \, j

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