多篇文章解读Wnt信号通路在机体中扮演的多种关键角色！

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多篇文章解读Wnt信号通路在机体中扮演的多种关键角色！
' u, }" W" m- c来源：本站原创 2018-08-20 22:55
  W: D! Q) [* u4 I0 [) u- D近年来，科学家们通过研究发现，WNT信号通路在机体中扮演着多种关键角色，本文中，小编整理了相关研究报道，分享给大家！
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【1】Cell：Wnt信号通路介导神经到肠道细胞线粒体的应激反应
8 \' p1 n2 }* W; Q; Pdoi：10.1016/j.cell.2018.06.029
' \& x" L  v6 ~7 |线粒体不仅是细胞能量供给的中心，也是调控衰老进程以及影响神经退行性疾病的重要细胞器之一。当线粒体功能损伤，将启动细胞内的线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt），使线粒体分子伴侣、蛋白酶、代谢相关基因等表达水平上调，重建线粒体稳态平衡。在多细胞的机体内，不同组织之间（神经细胞-肠道细胞）也会感知并协调各自的线粒体未折叠蛋白反应，最终系统性调节机体整体的代谢水平并影响衰老进程。但是组织之间是如何交流、协调各自的线粒体稳态平衡的调控机制，还并不清楚。% S) ~( ?1 C: I8 s4 c1 T
7月26日，中国科学院遗传与发育生物学研究所田烨研究组与美国加州大学伯克利分校教授Andrew Dillin合作在《细胞》（Cell）上发表题为Mitochondrial unfolded protein response is mediated cell-non-autonomously by retromer-dependent Wnt signaling 的文章。该研究发现了发育调控的重要因子Wnt参与介导神经细胞到肠道细胞之间线粒体的应激反应。并揭示这一跨细胞、跨组织调控线粒体应激反应是依赖Retromer复合体、Wnt信号通路以及神经递质五羟色胺来实现的。
9 b1 ~% ~) n+ J* N% C4 z【2】Bone Res：华人科学家揭示经典Wnt信号途径介导YAP对骨稳态的调节
( n/ b" A, a+ y" C# h0 G8 @doi：10.1038/s41413-018-0018-7
4 R/ Q) h' F: ^对成年人来说，骨始终处在流失和重建的稳态平衡状态，一个关键的调控基因应该既能够促进骨生成又能抑制脂肪细胞的生成。YAP是受Hippo信号途径负调控的一个转录因子，众多研究已经证明Hippo/YAP是一个在多器官发育和大小调节方面非常保守的信号途径。但YAP在骨稳态维持方面的确切功能还存在争议。最近来自美国凯斯西储大学的华人科学家Wen-Cheng Xiong等人发现了YAP在调节骨稳态方面的新机制。相关研究结果发表在国际学术期刊Bone Research上。1 f' G. L# r  g& O# q) I
在这项研究中，研究人员提出证据发现YAP存在促进骨生成并抑制脂肪生成的功能，因此能够维持骨稳态平衡。由于YAP在成骨细胞谱系中特异性表达，因此研究人员在小鼠的成骨细胞谱系中条件敲除YAP，发现YAP的缺失会抑制细胞增殖和成骨细胞分化，并增强脂肪细胞生成，导致骨小梁骨质流失。
5 h; ^7 }6 d6 ]) x; j& F3 l$ T* E* g
% |  T& d$ e( W+ h! |2 a$ t3 r【3】Science：新研究破解Wnt信号特异性之谜
* g# v1 ~- c" N" ydoi：10.1126/science.aat11786 O$ e: m) O9 W- N! a( k7 m# w
在一项新的研究中，在比利时布鲁塞尔自由大学研究员Benoit Vanhollebeke的领导下，研究人员解决了与Wnt信号特异性相关的一个重要的细胞信号转导谜团。相关研究结果于2018年7月19日在线发表在Science期刊上。
; M* x$ `% S$ \% F; jWnt是一种古老的信号通路，它的进化似乎可追溯到多细胞动物的出现。它在细胞间通信中起着关键作用，并控制着胚胎发育和组织稳态的几个方面。当功能失调时，Wnt信号可能是许多疾病（特别是几种癌症）的起源。鉴于这个信号通路有10个受体和19个配体，而且这些受体和配体相互识别，因此这个信号通路的复杂性似乎是令人眼花缭乱的。脊椎动物细胞如何设法解释它们遇到的许多Wnt信号并触发足够强的反应？这种解释机制正是这些研究人员刚刚发现的。! K3 Y0 s  W. X$ ]0 F, ~/ J  ?$ m( _
【4】Science：Wnt信号维持着少量2型肺泡细胞的干细胞身份
6 _$ o9 \7 {0 q1 P3 ?doi：10.1126/science.aam6603' T) [2 V8 r3 R7 D5 Y4 P5 u5 j
作为肺部的呼吸单元，肺泡是由单层上皮细胞构成的微小的半球状囊泡。氧气通过肺泡进入血液循环。肺泡内壁上存在着两种类型的上皮细胞：鳞状1型肺泡细胞（AT1细胞）和骰状2型肺泡细胞(AT2细胞)，其中AT1介导气体交换，AT2细胞分泌表面活性物质。不过，少量的AT2细胞可作为肺泡干细胞（alveolar stem cell）发挥功能。
( u' M, ]' U( r+ z/ s' [& ]在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员发现在小鼠肺部的特定壁龛（niche， 也译作微环境）中分布的罕见AT2细胞亚群（下称肺泡干细胞）具有干细胞/祖细胞功能，它们在小鼠成年期间能够更新肺泡上皮。这些肺泡干细胞表达Wnt靶标基因Axin2，而且很多肺泡干细胞位于表达Wnt5a和其他的Wnt基因的单个成纤维细胞（作为肺泡干细胞的信号转导壁龛发挥作用，给肺泡干细胞提供Wnt信号）附近。6 m. i# C9 N5 e) H/ O* l- }* r- @: b9 a
! p; @! w# s0 i" @( V3 ~. J
【5】Cell：同步化的Wnt和Notch脉冲控制胚胎分节; d2 d3 i  x3 R8 O
doi：10.1016/j.cell.2018.01.026% N. j7 X! v7 e' l) y
在胚胎由单个细胞形成复杂有机体的过程中，大量的结构形成过程确保正确的细胞在正确位置和正确的时间发育。细胞在这种早期发育过程中以有节奏的方式激活特定基因，从而导致激活波浪席卷整个胚胎。* F" X& X0 L" s0 Z* y& b
如今，在一项新的研究中，来自欧洲分子生物学实验室（EMBL）的Alexander Aulehla实验室和Christoph Merten实验室证实由Wnt和Notch通路控制的两组特定的波浪之间的时序能够导致胚胎形成新的分节（segment）。! m9 @8 v: {4 v  u1 E  x# I
小鼠胚胎中的新分节形成受到分子钟控制。这个过程中的两个关键信号通路被称作Wnt和Notch。这两个通路表现出周期性的活性脉冲，它们的发生速度与分节的形成速度相同。如今，这些研究人员证实这两种波浪之间的时序导致胚胎分节。在一个特定的时间点，Wnt和Notch波浪会保持同步并重叠在一起，而这对应于新的分节形成。
3 s6 L0 B2 k3 }【6】Diabetes：经典Wnt信号通路因子TCF7L2可调节脂肪细胞发育和功能
/ }# x5 `& j+ m' W0 U2 Cdoi：10.2337/db17-0318
* g6 q& w9 V+ z2 |  S) W此前的许多研究已经证明编码Wnt信号通路转录因子TCF7L2的基因是非常强的2型糖尿病候选基因，但该因子究竟如何参与2型糖尿病发生还没有得到很好的了解。TCF7L2蛋白是Wnt/β-catenin信号途径的关键转录效应因子，Wnt/β-catenin信号途径能够对发育起到非常重要的调控作用，而对于脂肪生成过程来说之前研究表明该信号途径发挥负向调控作用。但是TCF7L2对脂肪细胞的发育和功能的影响也还不清楚。) `! ~+ R( W. |% ?" ]8 q
在一项最新研究中，来自美国德克萨斯大学健康科学中心的研究人员在国际学术期刊Diabetes上介绍了他们关于TCF7L2在脂肪细胞发育和功能方面的最新进展。研究人员首先在体外实验中发现TCF7L2蛋白在3T3L1和原代脂肪前体细胞的诱导分化过程中表达逐渐增加，并且TCF7L2的表达是Wnt信号对脂肪细胞生成过程的调控作用所必需的。$ j( \1 b2 H% [: r

$ u" L' N2 t! e' r' e【7】PNAS：研究发现促进经典Wnt信号受体复合体形成的重要分子
( `! V" J6 ^% w8 {! @doi：10.1073/pnas.1721321115
$ f$ M) C* T+ b7 u/ u! H% x* YWnt/β-catenin信号能够控制发育、干细胞维持以及通过调节细胞增殖和命运决定影响成体组织的稳态平衡，该信号通路发生失调与癌症有很强的相关性。Wnt与细胞表面的受体Frizzled（FZD）和LRP6结合启动信号级联效应，引起Wnt靶基因的转录。
2 W* O3 e# P* N0 u; i之前有研究表明在Wnt与受体结合后，Wnt受体会组装成称为信号小体的大型复合体，为与下游效应蛋白发生相互作用提供平台。但到目前为止这些信号小体的组装和调控过程还没有得到很好的了解，主要是缺少分析其组成成分的工具。: S& k. T! C1 W7 O, X
在这项研究中，研究人员利用带标签的Wnt3a蛋白以及基于质谱的蛋白质组学技术分离和分析了细胞内在的Wnt受体复合体，结果发现单次跨膜蛋白TMEM59是与FZD和LRP6发生相互作用的新分子，能够对Wnt信号起到正调控作用。5 \- b4 C) a; j. H- F
【8】Nat Commun：新型WNT抑制剂有望清除癌症干细胞用于结直肠癌治疗
1 R* K. n/ @- n  |; R& J% udoi：10.1038/NCOMMS12586
  S9 K+ [& W$ j2 h  \近日，包括日本国家癌症中心在内的多家科研机构联合发表文章，宣布开发出一种叫做NCB-0846的小分子Wnt抑制剂。Wnt信号途径是癌症干细胞发育的一条关键途径，这种抑制剂的出现或为药物难治性结直肠癌病人提供新的治疗选择。
+ o( i2 A$ [, V( i# b% ^结直肠癌是导致癌症死亡的一个重要原因，全世界每年有大约70万人死于该病。超过90%的结直肠癌携带Wnt信号途径的体细胞突变，比如APC肿瘤抑制基因，导致Wnt信号途径的持续性激活。这反过来导致癌症干细胞的产生，癌症干细胞是肿瘤抵抗传统化疗的一个本质性因素。因此阻断Wnt信号途径的治疗方法可能是清除癌症干细胞治愈该疾病的关键。尽管已经获得了许多研发数据，但是至今仍然没有Wnt抑制药物可以用于临床实践。9 J5 [! l- |5 U! J+ M
日本科学家们之前检测了TCF4和β-catenin形成的转录复合物，鉴定出TNIK是调节TCF4/β-catenin的一种重要的调控成分。TNIK在Wnt信号途径的最下游发挥调控作用，因此研究人员认为即使结直肠癌细胞中存在APC基因突变，对TNIK的药物学抑制仍然有望阻断该信号途径。  J: g' r" G) k5 T0 `

1 t5 q. j  C$ s8 Z( W; E7 U【9】ASCO2016：Wnt信号通路或在年轻结直肠癌患者发病中扮演重要角色5 H0 V; b) G( o( ^, K0 C3 J. P7 }9 r
新闻阅读：Wnt stem cell signaling pathway implicated in colorectal cancer in patients under 50. z3 i. i0 \7 F
当增加筛查持续降低结直肠癌总体发病率的同时，50岁以下结直肠癌患者的发病率却一直在增加，而且结直肠癌在年轻患者中也越来越成为一种常见的恶性疾病。近日，来自科罗拉多大学医学院的研究人员就揭示了在年轻患者中结直肠癌危险性增加的一种可能性原因，年轻患者和老年患者机体中往往存在很多相同的遗传改变，而年轻患者机体中更容易出现基因改变，比如Wnt信号通路发生改变，这种信号通路可以驱动癌症干细胞存活、生长及增殖。
8 _' `6 c. S3 B0 I1 p$ M2 K3 I研究者Christopher Lieu博士说道，和Wnt信号通路相关的基因在年轻结直肠癌患者中更易于发生频繁突变，我们在研究中分析了4699份结直肠癌组织样本的遗传特性，随后解析了50岁以上老年患者及50岁以下年轻患者机体样本中的遗传差异特性；尽管年轻和老年患者机体的癌症组织共享着相同的遗传改变，但年轻患者机体中的CTNNB1和FAM123B基因更易于发生改变，而这些基因在Wnt信号通路中扮演着重要角色。- `' Q" b. W2 ]7 q/ o
【10】Cell Rep：细胞重编程重要信号分子—WNT蛋白7 `) s1 s1 M2 z& H' P
doi：10.1016/j.celrep.2014.10.049
" @" o8 R" A, L+ O3 Q/ M近日，刊登在国际杂志Cell Reports上的一篇研究论文中，来自加利福尼亚大学的研究人员在对罕见遗传病研究时发现了一种对细胞重编程非常关键的信号分子，该研究为开发基于干细胞的再生医学疗法用来进行组织损伤修复及癌症治疗带来了新的思路和希望。* ]3 U. P: q. J1 i" {& [$ q
文章中，研究者Karl Willert及其同事利用诱导多能干细胞（ipsC）为治疗局灶性皮肤发育不全（FDH）开发了一种“培养皿”模型，FDH是一种PORCN基因突变引发的罕见疾病，该疾病的主要特点为皮肤畸形，比如皮肤条纹很薄或者有不同的形状及可见的静脉集群现象等。
. h; {, i1 a, J文章中，研究者发现，当加入WNT蛋白时，就可以将FDH成纤维细胞或皮肤细胞成功地重编程为诱导多能干细胞，WNT蛋白是一种保守的信号分子，其可以在胚胎发育期间调节细胞间的相互作用。Willert表示，WNT信号到处都是，每一个细胞都可以表达一种乃至多种WNT基因，而且每个细胞都能够接收WNT信号。WNT信号对于某些生物的肢体再生及组织修复非常关键。（生物谷Bioon.com）
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