多篇文章聚焦T细胞重磅级研究成果！

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多篇文章聚焦T细胞重磅级研究成果！1 h+ s) ]* p# W
来源：本站原创 2018-09-25 22:107 y( u1 G" ~( V
本文中，小编对近期科学家们在T细胞领域的重要研究成果进行整理，分享给大家！
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【1】Science：重磅！揭示T细胞命运决定机制
# s# i, c, c* S. J+ K  P& W  }/ ?3 ydoi：10.1126/science.aao2933
, y4 `7 X; f- X# y# X9 _在病原体感染身体后，免疫系统会发生一系列显著的且非常复杂的事件。一些称为淋巴细胞的免疫细胞迁移到感染部位；其他的免疫细胞迁移到抗体能够开始产生的淋巴结区域。通过细胞间接触和信号分子释放，大量的信号转导在免疫细胞中发生着。这些免疫反应的目标是破坏病原体和修复组织损伤。2 ~7 C, M! y6 _7 ?4 g
在免疫反应期间，许多免疫细胞经历成熟而变成功能增强的细胞，从而使得它们能够以特定方式对特定类型的病原体作出反应。这被称为“效应细胞分化（effector cell differentiation）”。对一种称为滤泡辅助性T细胞（T follicular helper cell， Tfh）的免疫细胞而言，了解这种效应细胞分化机制可能是产生更好疫苗、帮助临床医生抵抗难以消灭的病毒、细菌或多细胞病原体和理解如何抑制自身免疫疾病的关键。' c5 t: [7 h" W8 H6 |% @
在一项新的研究中，来自美国阿拉巴马大学伯明翰分校、哈森阿尔法生物技术研究所、麻省总医院、哈佛医学院和辛辛那提儿童医院的研究人员详细介绍了一种为产生两种主要的效应细胞亚群--- Tfh细胞和非Tfh细胞---的命运决定作好准备的机制。相关研究结果发表在2018年9月14日的Science期刊上。
% F# t8 A1 V5 _) a6 Y【2】Sci Immunol：T细胞行为新发现有望帮助开发治疗癌症的新型免疫疗法' T3 |: W$ C5 V' G
doi：10.1126/sciimmunol.aas9822
: _" T  Y% u: }2 f% t近日，一项刊登在国际杂志Science Immunology上的研究报告中，来自科罗拉多大学的科学家们通过研究发现，从疫苗中获得的抵御疾病的T细胞或许并不需要葡萄糖来快速繁殖，相关研究结果或许对于开发癌症患者的新型免疫疗法提供了新的思路和希望。
7 c& d( D" W! K& Y( P! A8 g$ ^这项研究中，研究人员对接种亚单位疫苗的患者进行分析，检测了其机体免疫系统中所产生的T细胞，制作这种疫苗只会利用致病病毒的一部分来进行；研究者发现，攻击和抑制感染发生的关键白细胞（T细胞）并不会依赖葡萄糖来加速细胞的快速分裂，细胞分裂会每隔2-4小时发生一次，相反这些白细胞会利用线粒体来支持细胞的生长及分裂。6 q5 V  H5 E9 ?
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【3】Science子刊：首次对CAR-T细胞信号进行深度分析，有助改进T细胞免疫治疗
7 H4 P) i! E% _6 t) Hdoi：10.1126/scisignal.aat6753  U0 ^  v, ^# O1 b, \$ P
对免疫细胞进行重编程使得它们抵抗癌症的CAR-T细胞疗法已在一些对其他治疗没有作出反应的血癌患者中显示出巨大的希望。但是到目前为止，人们仍然没有彻底研究能够导致抗癌反应产生的生物学通路。
5 y6 Y3 D3 X& C6 m  k了解这些通路对设计未来几代的CAR-T细胞疗法是非常重要的，包括减少副作用、阻止治疗后复发，以及让它有效地抵抗更为常见的癌症，如实体瘤。
$ D: j/ }' w& [: ]2 h: r在一项新的研究中，来自美国弗雷德-哈金森癌症研究中心（Fred Hutch）的研究人员比较了两种不同的CAR（chimeric antigen receptor， 嵌合抗原受体）设计中的T细胞信号模式。这是首次比较临床试验中使用的两种常见的CAR设计。相关研究结果发表在2018年8月21日的Science Signaling期刊上。- M1 W5 m$ I: l+ K' y
【4】Sci Rep：鉴定出T细胞的炎性生物标志物
  D; C: r. J3 q; K  b0 C- E/ n7 Q) {2 u& Hdoi：10.1038/s41598-018-29262-4
; G4 u1 C' ~6 |( L. U在一项新的研究中，来自美国马歇尔大学药学院和马歇尔大学琼-爱德华兹医学基因组学核心学院的研究人员探究了人T细胞在炎症条件下的功能。相关研究结果于2018年7月19日发表在Scientific Reports期刊上。3 Z3 Y; _& c& {* [8 P( X
论文通信作者、马歇尔大学药学院助理教授Jeremy P. McAleer博士说，“我们对T细胞基因表达的分析为研究环境产物如何控制T细胞活化和促炎功能提供了许多潜在的靶标。备受鼓舞的是，我们发现其中的一种靶标，即GPR68，调节T细胞产生化学信使分子的能力。这可能对粘膜表面（比如来自肺部和胃肠道）上的疾病产生影响。”- i; ^! E3 o- Q. v
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【5】JCI：科学家找到调节T细胞迁移克制免疫排斥的重要靶点
9 f3 ]! O4 ^, pdoi：10.1172/JCI120972  X/ M6 O2 I% H8 ^( \, b7 Q( n+ G
众所周知，T细胞必须通过迁移才能与抗原递呈细胞相遇，执行它们在免疫防御和炎症方面的多种功能。ATP释放和通过嘌呤受体介导的自分泌信号能够促进T细胞在与抗原递呈细胞形成的免疫突触位置的激活。近日来自美国哈佛大学医学院的研究人员发现ATP释放和嘌呤信号也参与T细胞向抗原递呈细胞的迁移，并对其中的机制进行了研究，相关结果发表在国际学术期刊JCI上。/ d' {  q  U3 g( [
许多趋化因子和它们的受体都能够调节T细胞向靶组织的迁移，SDF-1α是其中一个趋化因子，能够与趋化因子受体CXCR4结合促进CD4+T细胞向次级淋巴器官的归巢，调节淋巴结内的细胞迁移。在这项研究中，研究人员发现趋化因子SDF-1α能够触发线粒体ATP合成，ATP快速释放以及增强人CD4+T细胞的迁移能力。该过程依赖pannexin-1 ATP释放通道和对P2X4受体的自分泌刺激，而释放到胞外的ATP和嘌呤信号途径在免疫和炎症调节方面发挥重要作用。" M4 U3 c( Z# V( r" J
【6】Nature：震惊！肿瘤中大量地存在与癌症无关的旁观者CD8+ T细胞
2 A' C2 o& m7 p  p- n( S* Zdoi：10.1038/s41586-018-0130-2
0 }% ?8 K, g- n+ {( L指导患者产生抵抗癌细胞的免疫反应在治疗对常规疗法不敏感的肿瘤方面表现出巨大的希望。不幸的是，这类方法在大多数患者中不起作用。提高它们的疗效的努力集中于组合疗法和预测反应性和抵抗性的生物标志物，以及进一步理解肿瘤浸润性免疫细胞的抗原特异性。* {( @1 Y& T3 h+ ^9 ~( g' v5 x
肿瘤中存在的被称作肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte， TIL）的白细胞，与大多数类型癌症的更好治疗结果相关联。表达细胞表面糖蛋白CD8的TIL被称称为CD8+ TIL，它们能够发现癌细胞表面上的肿瘤抗原并将它们破坏。因此，许多免疫治疗策略旨在激活、增强和维持这些细胞的癌症杀伤能力。然而，CD8+ TIL是高度多样化的细胞群体，不仅在患者之间是高度多样化的，而且在单个肿瘤内也是如此，此外人们对激活它们的肿瘤抗原知之甚少。
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+ ^8 k$ O* t1 \/ h* V【7】Nature：重大突破！无需病毒载体，利用电穿孔成功对人T细胞进行CRISPR基因编辑
. X5 X4 ~: a9 Ndoi：10.1038/s41586-018-0326-5
1 l: ]' A5 F+ _3 L/ u' ~在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员在不使用病毒插入DNA的情形下对人T细胞（一种免疫细胞）进行重编程。这一成就对研究、医学和产业产生重大的影响。他们期待他们的方法---一种快速的通用的经济的采用CRISPR基因编辑技术的方法---将会在新兴的细胞治疗领域中得到广泛使用，加速开发出新的更加安全的治疗癌症、自身免疫疾病和其他疾病（包括罕见的遗传性疾病）的疗法。相关研究结果于2018年7月11日在线发表在Nature期刊上。1 X9 A+ N5 |3 p5 S! @
这种新方法提供了一种强大的分子“剪切和粘贴”系统，用于重写人T细胞中的基因组序列。它依赖于电穿孔，即一种将电场施加到细胞上使得它们的细胞膜暂时地更具有渗透性。在一年内试验了数千个变量之后，这些研究人员发现，当某些数量的T细胞、DNA和CRISPR“剪刀”混合在一起然后暴露在一种适当的电场中时，这些T细胞将摄入DNA和CRISPR剪刀，并且精确地将特定的基因序列整合到CRISPR在基因组中的靶切割位点上。$ Q5 ], A+ W3 c0 d# _" q  ~5 ?  |
论文通信作者、加州大学旧金山分校微生物学与免疫学副教授Alex Marson博士说，“这是一种快速而又灵活的方法，可用于改变、强化和重编程T细胞，这样我们就能够给它们提供我们想要的特异性来清除癌症、识别感染或者抑制自身免疫性疾病中观察到的过度免疫反应。”2 ~" m1 ~! {4 F+ c8 B* l
【8】Cell Metabolism：关注肿瘤代谢！科学家揭示过继性T细胞免疫疗法产生抗癌疗效的机制3 z8 i5 @; f, e
doi：10.1016/j.cmet.2018.05.012" C7 ?) F) k5 J5 o/ P3 X! e
过去数十年中科学家们对肿瘤抑制T细胞代谢的情况已经研究得很透彻了，但是免疫疗法对肿瘤细胞的代谢水平影响却鲜有研究。为此来自奥古斯塔大学等单位的科学家们近日开发了一种CD4+T细胞过继疗法，可以治愈移植有结直肠癌的小鼠。通过对肿瘤进行代谢组学分析，研究人员发现过继性T细胞疗法可以显著改变肿瘤的代谢情况，导致肿瘤细胞中谷胱甘肽被清除、活性氧（ROS）水平升高，相关研究于近日发表在《Cell Metabolism 》上。7 v3 z2 T4 C; S7 i/ `4 r& E
通过进一步分析，研究人员发现T细胞来源的肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）可以与化疗协同作用，以一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate hydrogen，NADPH）氧化酶的方式加剧氧化应激和肿瘤细胞死亡。而通过抑制肿瘤细胞中的TNF-α信号或者清除ROS来削弱氧化应激水平可以削弱过继性T细胞免疫疗法的疗效，反过来如果化疗后提供促氧化剂可以部分恢复过继性T细胞免疫疗法的抗癌能力。
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【9】Science：揭示局部的细胞集体行为诱导T细胞记忆机制* i( a1 f7 o' ~
doi：10.1126/science.aaj1853
8 d/ }4 n3 z% d, s) K1 J- v/ p7 i, [8 `细胞命运决定在脊椎动物免疫系统的运作中起着核心作用。建立有效的获得性免疫反应取决于初始T细胞（na？ve T cell）在识别同源抗原（cognate antigen）后分化成各种类型的效应T细胞（effector T cell）和记忆T细胞（memory T cell）以及这些细胞群体之间的适当平衡。许多研究已表明当更多的T细胞参与这种免疫反应时，效应T细胞和中枢记忆T细胞（central memory T cell）之间的平衡向有利于中枢记忆T细胞的方向转变。这种观察结果具有群体感应（quorum sensing）---细胞对它们的群体密度作出反应的能力---的特征。然而，驱动T细胞中的这种行为的机制仍然是难以捉摸的。. x' u# q4 T: Z: x" b8 J
在一项新的研究中，来自以色列魏兹曼科学研究所和英国伦敦大学学院的研究人员在体内和体外观察到在较高的细胞密度下，祖细胞中枢记忆T细胞（progenitor central memory T cell， pTCM）的分化增加了。然而，活化的T细胞快速形成密集动态细胞簇（dense dynamic cluster），从而很难区分这种密集动态细胞簇中的局部相互作用和通过可溶性因子进行的全局长程相互作用开来。为了克服这种困难，这些研究人员使用活细胞成像来追踪微孔阵列中培养的细胞增殖和分化。$ G6 X# f' Q1 Y3 c0 n3 t9 D
【10】Science子刊：重大发现！超级T细胞受体有助杀死遭受HIV感染的细胞! S% x* Y# L9 w
doi：10.1126/sciimmunol.aat06874 @% c& m) K* P0 u4 ^
根据世界卫生组织（WHO）的统计数据，2016年有3670万人感染上HIV，100万人死于HIV感染导致的艾滋病（AIDS），1950万感染上HIV的人接受抗逆转录病毒药物治疗（ART）。
$ N8 ]' D1 S. y8 N7 X+ |% K虽然对HIV感染的治疗意味着这种疾病在很大程度上不再是致命性的，但是世界仍缺乏能够根除全球范围内具有不同遗传背景的人群体内的HIV病毒的疗法。& d, [8 @& W, N8 d. m4 ]
在一项新的研究中，来自澳大利亚莫纳什大学和法国巴斯德研究所的研究人员发现免疫细胞表面上的一组独特的“超级”受体能够杀死遗传多样性的人群体内的HIV，这就使得它们称为免疫疗法的一种潜在候选物。相关研究结果发表在2018年6月8日的Science Immunology期刊上。（生物谷Bioon.com）
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