2018年度聚焦：艾滋病重磅级研究成果解读

yinfuhua

2018年度聚焦：艾滋病重磅级研究成果解读1 F; H. j% s0 Z  n
来源：本站原创 2018-12-16 20:50
5 L9 _* e1 [- t8 Y% d- W- ^# Q近年来，科学家们在HIV研究领域投入了巨大的精力，随着研究的深入他们不断取得重要的研究成果，2018年即将过去了，在这一年里，科学家们在艾滋病研究领域又有哪些亮点重磅级研究成果呢？本文中，小编就筛选出本年度艾滋病研究领域重磅级的研究成果，分享给大家！3 V& S) D" D( b/ A/ |  d4 c
+ x" n, L6 W; Y) r3 q
【1】Nature：HIV研究重大进展！揭示乌白眉猴遭受SIV感染却不产生AIDS之谜  {0 N; m8 a# y. b& p; R
doi：10.1038/nature251407 C& G  s+ I: q1 D) B8 B. S
和平共处，而不是战争：这就是在西非发现的一种被称作乌白眉猴（sooty mangabey）的猴类物种处理猿猴免疫缺损病毒（simian immunodeficiency virus， SIV，与HIV存在着密切的同缘关系）感染并避免产生类似获得性免疫缺陷综合征（AIDS，俗称艾滋病）的疾病的方式。相关研究结果发表在2018年1月4日的Nature期刊上。* m& p; W* r4 j, F
为了了解乌白眉猴如何实现这一重要的健康壮举，在美国埃默里大学耶基斯国家灵长类动物研究中心微生物学与免疫学主任Guido Silvestri博士的领导下，研究人员对乌白眉猴的基因组进行了测序。
6 A' D$ D3 P+ Q' G+ w2 m通过与人类和其他非人灵长类动物的基因组进行比较，他们发现了可能对人类HIV感染者有用的线索。通过研究SIV和它的天然宿主如何在不产生AIDS的情形下共存可能改善对HIV感染者的长期治疗，降低HIV的母婴传播，并且指导HIV疫苗开发。研究者表示，这是首次用于鉴定和验证可能调节着一种重要的疾病过程的基因的物种间基因组分析。
, z) C: ?3 Y* K- y1 ^【2】NEJM：广泛中和抗体组合使用有望治疗HIV感染？7 m8 h' `4 S- y$ W* t7 C: k
doi：10.1056/NEJMcibr17124942 _# a! h6 s4 L' D  s) v
HIV发生突变的能力一直是疫苗开发面临的一项重大挑战。当人体产生靶向HIV外膜蛋白的抗体时，这种蛋白会发生改变，这就阻止这些循环抗体中和它的能力。然而，近期的测试了三种广泛中和抗体（broadly neutralizing antibodies，bnAb）多价组合的研究在HIV预防的动物模型中取得了有希望的结果。如今，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校的两名研究人员在New England Journal of Medicine期刊上发表的一篇标题为“Countering HIV — Three’s the Charm？”的论文中描述了bnAb在HIV预防、治疗和治愈策略方面的潜力。' f1 q0 u0 Y9 Y
研究者David Margolis博士表示，“bnAb被认为类似于指示牌---它们指出在未来通过诱导能够阻止HIV感染的bnAb产生的HIV疫苗策略可能遵循的路径。”) S5 h% S& g0 s$ s' `7 x
没有单个bnAb能够抵御HIV感染者中存在的所有HIV变体。然而，多种bnAb的组合使用提供了增加的效果。开发三特异性多价抗体（trispecific multivalent antibodies）意味着将每种抗体的最佳特性结合到能够识别和中和单个bnAb不能识别的多种病毒的单个分子中。
; E7 M' l) [( X1 p- G" V
  t5 q7 D) A) k3 B' S【3】PLoS Pathog：基因编辑的干细胞有望消除HIV！* o6 D1 E* P! Q
doi：10.1371/journal.ppat.1006956+ W* a" d' C! Y: O7 C
使用基因编辑的骨髓干细胞可以显著降低感染猴/人免疫缺陷病毒（SHIV）的猪尾猕猴休眠的“病毒水库”的大小，来自福瑞德哈金森肿瘤研究中心的Christopher Peterson及其同事在PLOS Pathogens杂志上发表了这项最新研究。% j- }$ \, M/ K3 {1 ?
2007年，HIV阳性的Timothy Brown接受了骨髓干细胞移植以治疗白血病。而这个过程却意外地清除了他体内的HIV，可能是由于供体细胞的CCR5基因发生突变，使他对HIV产生了抗性。但是要找到携带CCR5突变的供体是很困难的，同时这种移植对于健康的HIV阳性患者而言是非常危险的，因为供体细胞有可能攻击自身细胞。, V; f; @* ^* _/ u
为了解决这个问题，Peterson及其同事现在正在探索使用基因编辑技术给病人自身的干细胞引入CCR5突变。在过去的工作中，他们证明了他们可以安全的从健康猕猴身上取出骨髓干细胞、编辑CCR5基因并进行回输，而CCR5突变细胞成功地增殖了。
9 ~) [6 V, N! g3 Q" x# l9 z. I( E【4】Cell：发现HIV如何两面下注，有望开发出新的疗法
2 Z: w" p( i( h5 R- d. Bdoi：10.1016/j.cell.2018.04.005. S: x# H  a+ ]
当HIV病毒感染细胞时，它需要作出一个决定：它是处于活跃状态并开始增殖，还是处于不活跃状态，潜伏在细胞中。: P/ d5 S1 s: J3 O1 o$ |
HIV从保持活跃状态和休眠状态（或者说潜伏状态）中受益。这种活跃状态允许这种病毒扩散并感染更多细胞，而这种潜伏状态能够允许这种病毒通过长时间潜伏存活下来。尽管处于活跃状态的HIV病毒能够被抗病毒药物杀死，但是处于潜伏状态的HIV病毒等待时机，并在患者停止服用药物时快速地被重新激活。鉴于这种潜伏的病毒无法通过目前的疗法加以治疗，因此它代表着治愈HIV感染的一个主要障碍。5 V/ j9 S7 h5 z5 x  E. b
美国格拉斯通研究所细胞电路中心主任Leor S. Weinberger教授及其研究团队之前就已证实HIV通过利用基因表达的随机波动产生这两种类型的感染。9 M4 P$ s" a1 e4 a1 D9 |- n

9 s9 ]& A1 `" h4 ~0 _6 Y【5】Immunity：HIV为何无法治愈？科学家找到关键机制. b. R7 v0 i/ h: M3 t) J
doi：10.1016/j.immuni.2018.04.004
% c; }9 n+ \+ N' |1 A由于抗逆转录病毒疗法（ART）的飞速发展，HIV病人可以比以前活得更久。但是就算是非常有效的长期ART，HIV病毒依然顽固无法治愈，因此病人需要终生服药。科学家们一直认为这是由于HIV病毒创造了一个顽固的病毒感染细胞巢，使得HIV可以无限期存活。而近日一项由布莱根妇女医院（BWH）的研究人员完成的最新研究探索了病毒如何获得其巢穴，他们发现感染细胞中的细胞生存机制被激活，为未来治疗HIV提供了潜在的靶标，相关研究发表在《Immunity》上。  O. Z& s3 t3 T  Q7 j$ Q
我们的研究表明这些HIV感染细胞可以上调抗凋亡分子以维持它们的长期存活。”研究作者、BWH感染疾病科Mathias Lichterfeld博士说道。“这些发现将引导我们找出可能减少这些顽固病毒巢的方法。”
" B! O+ g- _; X$ N/ b* J通过与MIT和哈佛Broad研究所的Steve Carr博士课题组合作，Lichterfeld及其同事使用基于定量液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）的蛋白组学方法对HIV感染细胞中表达量增加的蛋白质进行了详细分析。他们发现BIRC5及其伴侣OX40都参与了促使这些细胞长期存活的过程。
# E2 n. K# S" K【6】Nat Med：重磅！一种新型HIV疫苗触发的抗体可中和几十种HIV毒株" m; L* j. t6 _1 Y5 K. t
doi：10.1038/s41591-018-0042-62 z. L( v; T: W
在一项新的研究[1]中，来自美国国家卫生研究院（NIH）下属的国家过敏与感染性疾病研究所（NIAID）的研究人员和他们的同事们报道一种基于HIV病毒的脆弱位点结构的实验性疫苗诱导小鼠、豚鼠和猴子产生中和世界各地的数十种HIV病毒毒株的抗体。相关研究结果于2018年6月4日在线发表在Nature Medicine期刊上。4 [6 j6 d. W% ]' M9 l9 s
研究者表示，NIH科学家们利用他们对HIV毒结构的详细了解，发现了这种病毒存在一种不同寻常的脆弱位点，并设计出一种新型的潜在强效的疫苗。这项优雅的研究是在继续寻求开发一种安全有效的HIV疫苗的过程中迈出的潜在重要的一步。预计这种新疫苗的初步人体临床试验将于2019年下半年开始。
. m# B5 r. c8 M这项研究反映了NIAID致力于开发HIV疫苗的两种广泛而又互补的方法之一。在一种方法中，科学家们首先鉴定能够中和许多HIV毒株的强效HIV抗体，然后尝试利用一种基于HIV表面蛋白结构的疫苗触发这些抗体。换句话说，科学家们从免疫反应中最有希望的部分开始，并努力开发一种能够诱导这种免疫反应的疫苗。这种方法被用来设计这项研究中描述的疫苗。
3 x6 M: m  Z  [2 o9 |( t& X4 C8 h. L
【7】Lancet：重大进展！新的HIV候选疫苗可安全地在健康人和猴子中诱导出强效的免疫反应! v+ V' w/ E4 _( w0 H
doi：10.1016/S0140-6736(18)31364-3  doi：10.1016/S0140-6736(18)31548-4  T, Q0 J, S5 \% o) Z, n( W0 c2 T
一项新的研究表明一种实验性HIV-1候选疫苗具有良好的耐受性，并且可在健康的成年人和恒河猴中产生可比较的强效免疫反应。此外，这种候选疫苗能够让猴子免受猿猴-人类免疫缺损病毒（simian-human immunodeficiency virus， SHIV）---一种类似于HIV的感染猴子的病毒---感染。相关研究结果于2018年7月6日在线发表在The Lancet期刊上。
1 g% O2 T4 ~9 u! y: x3 d根据一项涉及将近400名健康成年人的1/2a期临床试验（被称作appROACH）的结果，一项2b期临床试验在非洲南部启动，旨在确定这种HIV-1候选疫苗在2600名有感染上HIV风险的女性中的安全性和有效性。在持续35年的全球HIV/AIDS流行病中，这是5种仅有的已进展到人体临床疗效试验的实验性HIV-1疫苗概念之一。
7 _7 E$ l! J6 {. Y之前的HIV-1候选疫苗通常仅限于世界上的特定地区。这项研究中测试的这种实验性HIV-1候选疫苗属于镶嵌疫苗（mosaic vaccine），即获取不同HIV病毒的片段，并将这些片段组合在一起从而引发对一系列HIV毒株产生免疫反应。
& K+ c0 q4 R# L4 n【8】Nature：重大突破！肌醇六磷酸是HIV-1组装和成熟所必需的; O6 a/ m/ z+ V4 I# n1 z! [  ?$ U4 {
doi：10.1038/s41586-018-0396-4
% n/ x% e6 O0 J1 a% I) y; K在一项新的研究中，来自美国康奈尔大学、弗吉尼亚大学、特拉华大学、密苏里大学、德国欧洲分子生物学实验室和奥地利科技学院的研究人员提供了HIV-1病毒结构是如何组装的新细节，这一发现为治疗这种病毒感染提供了潜在的新靶标。相关研究结果于2018年8月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Inositol phosphates are assembly co-factors for HIV-1”。1 k: o% X3 L# H
这项研究报道一种在哺乳动物细胞中发现的被称作肌醇六磷酸（inositol hexakisphosphate， IP6）的小分子在这种病毒的未成熟发育（在被感染的细胞内发生）和成熟发育（在这种病毒从细胞膜上出芽并从细胞上切割下来后发生）中起着关键作用。: i& C, A# A# p+ B* v5 G9 C
论文第一作者、康奈尔大学博士后研究员Robert Dick说，“这种小分子在HIV-1组装通路的两个不同的步骤中发挥着作用。”Dick在论文资深作者、康奈尔大学分子生物学与遗传学系教授Volker Vogt的实验室里从事研究工作。, P: L7 A9 C  u/ r; X

0 p* t7 O, E6 d. |7 {【9】NEJM：重大进展！人体临床试验表明伊巴利珠单抗可用于治疗多重耐药性HIV感染
1 v3 g; B2 @0 k8 P1 g: q- T% w# bdoi：10.1056/NEJMoa1711460   doi：10.1056/NEJMp1808729
, R. E# Q5 i2 |; Q7 k" F0 u. j! \在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学医学院和凯泽基金会研究所等研究机构的研究人员报道在晚期的耐药性HIV感染的患者中，一种新的HIV药物可减少HIV病毒复制和增加免疫细胞的水平。当与现存的HIV药物联合使用时，这种新的药物对已用完有效治疗方案的患者而言是一种很有前景的策略。相关研究结果发表在2018年8月16日的New England Journal of Medicine期刊上。
, g: P2 i7 ^  u/ Q9 R+ @0 L# Q对一些HIV感染者而言，现有的药物疗法无法抑制这种病毒，这导致耐药性出现和疾病恶化。尽管有几种HIV药物有效地靶向这种病毒，但是十年来还没有一种新的HIV药物被批准用于治疗这种疾病。2018年3月，FDA批准了伊巴利珠单抗（ibalizumab），它靶向HIV入侵CD4 T细胞（一种免疫细胞）所需的一种主要受体。这种新的作用机制能够阻止HIV入侵靶细胞。; d: ^3 [4 p5 e  ~8 d
包括耶鲁大学在内的多个机构参与了这项研究，招募了40名遭受多重耐药性HIV感染的患者。除了失败的治疗方案外，这些患者在一周内通过静脉注射接受一剂伊巴利珠单抗治疗。在此之后，他们接受了伊巴利珠单抗与优化治疗方案组合治疗六个月。/ @, j5 c" }5 W) S8 Q( A2 Y/ G
【10】Nature：特殊抗体或能帮助开发出广谱高效性的HIV疫苗- a  T+ C3 T3 ?& j
doi：10.1038/s41586-018-0517-0. {4 Z8 Z  ?5 e+ m
大约1%感染HIV的个体机体中会产生阻止大多数病毒毒株的特殊抗体，这些广泛作用的抗体或许为科学家们开发有效的HIV疫苗提供了关键；近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自苏黎世大学的科学家们通过研究发现，HIV的基因组或许是决定抗体产生的关键性决定因素。4 z4 t( M$ L7 U, ]& a  |
很少一部分感染HIV的个体机体中会产生非常特殊的抗体，这些抗体并不会只抵御一种病毒亚型，而是会中和几乎所有已知的病毒，因此旨在开发HIV疫苗的研究人员就想通过深入研究来阐明影响这些抗体产生的特殊因子。
  f9 v$ ]: Y/ O/ d这些年来研究人员一直在搜寻这些关键因子，目前他们已经鉴别出了多个因子，比如，病毒载量和病毒多样性、个体感染的持续时间、以及受影响个体的种族都会影响患者机体的免疫反应。研究者Huldrych Gunthard表示，这项研究中我们通过研究发现了另外一种因素，即HIV病毒的基因组。9 @+ R* h6 {+ X

6 p' \. N! k3 e% U( S【11】Nature：组合使用两种强效的抗体可在数月内抑制人体内的HIV病毒0 @) `2 T2 T# d0 V+ }. `* x
doi：10.1038/s41586-018-0531-2/ }; v+ E/ a6 |0 E. |9 {. G
抗HIV药物已阻止了数百万人因患上艾滋病（AIDS）而过早死亡，但是HIV感染者必须每天服用这些药物，而且是终生服用。如今，一项针对少数人的临床研究首次表明输注两种强效的抗HIV抗体能够在数个月之内完全抑制HIV病毒。如果这些研究结果在更大规模的研究中得到验证的话，那么它们就可能简化对那些难以每天服用药物的HIV感染者的治疗，降低耐药性出现的风险，甚至有助于降低HIV传播率。/ b: ~1 z7 ~: g% T  l
美国宾夕法尼亚大学临床病毒学家Katharine Bar（未参与这两项研究）说，“这是一项非常令人兴奋的进展。”Bar特别感到备受鼓舞，这是因为她曾经利用一种抗体（即VRC01）开展两项类似的临床研究，但是它几乎没有产生持久的疗效：抵抗性的HIV病毒很快就出现了。这些失败，再加上动物研究中令人失望的结果，导致这个领域的一些人认为这种策略没有任何价值。9 ]8 O, C- f5 n# k, z
【12】Cell：科学家发现天然杀伤细胞可以调节抗HIV抗体的生成8 m$ T8 O5 R3 B' w: k
doi：10.1016/j.cell.2018.08.064( S; L1 g" i( e; O5 c
在开发疫苗刺激免疫反应以防止HIV感染的过程中，研究人员一直都聚焦于寻找或者产生一种特殊的可以中和病毒的抗体。这些广泛中和性抗体（bnAbs）在大约50%的感染HIV的病人体内最终都会产生，但是它们产生的时间太晚以至于无法有效抵抗HIV，因为它们产生时HIV病毒已经反复突变并已经插入到病人的基因组中了。  D% R4 |# |% ?
如果找到一种方法使人在HIV感染之前就产生bnAbs，那么它们就可以抑制遇到的HIV病毒，而近日来自杜克人类疫苗研究所的研究人员就成功地找到了一个重要的蛋白质，它在产生了bnAbs的人体内高度活跃。这个蛋白质叫做RAB11FIP5，涉及天然杀伤性细胞的分布和功能的改变，而天然杀伤细胞是病毒感染过程中最早产生响应的免疫细胞。天然杀伤细胞还在自身免疫疾病中扮演重要角色。
' I  M$ k1 U7 e! Y! E1 ^/ ^6 t+ s- E3 t, N! R! c
【13】Nature：重大进展！组合使用TLR7激动剂和广泛中和抗体可杀死潜伏的HIV病毒库
: }- V) D$ ~& d; S" j% T* [; Q/ @doi：10.1038/s41586-018-0600-63 w$ w+ I, S/ k) E/ r7 w3 h* C
鉴于全球有超过3500万人感染上HIV病毒和每年有近200万新增HIV感染病例，这种病毒仍然是一种主要的全球流行病。现有的抗逆转录病毒药物（ART）不能治愈HIV感染，这是因为这种病毒能够进入休眠状态，一直潜伏地存在于免疫细胞中。这些被感染的免疫细胞（称为潜伏病毒库）---尽管采用ART药物治疗，HIV仍然保持潜伏状态---能够随时再次活跃起来。8 ~5 M# @1 x2 U
美国贝斯以色列女执事医疗中心病毒学与疫苗研究中心主任Dan H. Barouch博士说，“这种潜伏病毒库是开发治愈HIV-1感染的关键障碍。有一种假设认为激活这些潜伏的病毒库细胞可能让它们更容易遭受破坏。”
( A5 E# A; s' G在一项新的研究中，Barouch及其同事们证实组合使用旨在靶向HIV的广泛中和抗体（bNAb）和刺激先天免疫系统的Toll样受体7（TLR7）激动剂能够延缓HIV在停止服用ART药物的猴子体内反弹。这些发现提示着这种双管齐下的方法代表着一种潜在的靶向这种病毒库的策略。相关研究结果于2018年10月3日在线发表在Nature期刊上。
3 p' a4 ^% q6 l- G+ s  F7 w6 ~, @【14】Sci Adv：破解HIV疫苗30年开发困境！科学家开发出真正意义上的新型HIV疫苗！. I, A, Q; V& O5 |6 Y
doi：10.1126/sciadv.aau67694 `! e1 B: u8 ?. C' U1 Q5 j
近日，一项刊登在国际杂志Science Advances上的研究报告中，来自斯克利普斯研究所的科学家们克服此前HIV疫苗开发的技术障碍开发出了一种新型的HIV候选疫苗，在动物实验中这种新型疫苗能刺激动物机体产生一种强大的抗HIV抗体反应；研究者表示，这种新型疫苗策略的开发基于HIV的包膜蛋白Env，此前研究人员很难利用Env蛋白开发刺激机体出现特殊免疫力的疫苗。
1 b( L8 s( U( {; r这项研究中，研究人员发现了一种简单的方法，其能将Env蛋白的结构稳定在理想的形状，甚至是多种不同的HIV毒株；通过利用病毒样颗粒来模仿整个HIV病毒，稳定的Env就能诱发小鼠和兔子机体出现强大得抗HIV抗体反应，目前基于该策略的候选疫苗正在猴子机体中进行测试。研究者Jiang Zhu教授表示，这种新型策略有望解决科学家们长期在开发HIV疫苗上遇到的问题。
# o3 C( X' T/ o' f# Y3 j* i9 o1 G8 ]9 z" \) R# i  ?
【15】PNAS：重磅！科学家有望开发出彻底清除潜伏HIV感染的新策略！
$ Z' f& W! s: b5 G$ Edoi：10.1073/pnas.1811195115
7 L( H, \2 b. u$ a( O1 `近日，一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中，来自伊利诺伊大学的科学家们通过研究发现，通过操控诱发细胞中潜在HIV开始复制的遗传开关或能从人类机体中完全消除HIV；潜伏HIV的细胞对于机体机体免疫的自然防御来说是“隐形”的，相关研究结果有望未来帮助研究人员开发治疗HIV的新型疗法。
3 Z% i( a0 |6 T; E  G; a在感染期间，HIV的DNA能通过特殊的方式进入到宿主细胞核中，并将其DNA整合到宿主基因组中，Tat基因回路是HIV DNA的重要片段，其能帮助控制HIV的基因转录和激活；当被激活时，Tat基因回路就会开启接管宿主细胞的机制，并大量产生新的HIV病毒拷贝，最终新产生的HIV就会从细胞中释放并感染附近的细胞。HIV特异性的免疫效应细胞能够杀灭被HIV感染的细胞，但仅当细胞被用来产生更多病毒时才会发生，这就意味着，Tat基因回路此时处于开启状况，在被潜伏感染的细胞中，Tat基因回路则处于关闭状态，而且在携带潜伏HIV的同时，被感染的细胞还会继续发挥其作用。（生物谷Bioon.com）6 a7 N) P- P  I0 m9 q& q5 e9 W; q1 G! X