Sci Signal：科学家揭示CAR T细胞发挥抗癌疗效的分子机制

yinfuhua

Sci Signal：科学家揭示CAR T细胞发挥抗癌疗效的分子机制
1 j* s$ d/ V# \$ O$ o2 n' y2019-02-17 15:32:01
1 i: N" p; f8 O- R0 }2019年2月17日讯 /生物谷BIOON /——科学家们在过去十年中在开发一种新型的抗癌疗法——免疫治疗中取得了巨大的成功，这是一种通过激活人体自身免疫系统来攻击癌细胞的疗法。其中一种免疫治疗叫做嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，已经在某些癌症病人身上取得了喜人的疗效，而两种CAR T细胞疗法（Kymriah和Yescarta）已经被美国FDA批准用于治疗急性成淋巴细胞性白血病和大B细胞淋巴瘤。) N( z' Z, _5 @, x
, f5 e! p5 ]! U& O
图片来源：Sci Signal9 J& o$ r( Y( s/ i
尽管取得了如此巨大的成功，但是科学家们仍然没有完全搞清楚CAR T细胞发挥功能的机制。而近日一个由莫菲特癌症研究中心的研究人员完成的最新研究解决了这个问题，并阐明了CAR T细胞发挥作用的具体机制，相关研究成果于近日发表在《Science Signaling》上。
  B. S( j$ ^/ `( \' C1 JCAR T细胞疗法是一种独特的免疫疗法，因为这种药物是由病人自身的免疫细胞组成，由研究人员收集、分离病人血液中的免疫细胞获得，收集的T细胞随后会被送到实验室进行修饰，研究人员会给这些T细胞加上一个叫做CAR的特殊受体用于识别癌细胞。这些基因工程化的T细胞会在实验室进行培养和增殖，最后被送到医院进行注射。
3 d9 a, t' x3 F$ oT细胞突变的基因已经被多个课题组进行优化以达到最佳的抗癌免疫反应。其中一个被插入到T细胞的基因是一个T细胞受体（CD3ζ）的一部分。此外还包括其他的共刺激分子，最新的第三代CAR还包括了多个共刺激分子受体。但是一些研究表明嵌入多个共刺激分子受体并没有使第三代CAR T的疗效增强。此外，其它的修饰则聚焦于受体的结构设计，例如将受体结合在细胞上的区域。但是迄今为止研究人员都还不清楚这些不同的基因和结构设计会对生物学信号及免疫细胞效应产生怎样的影响。$ Q- G& {( v6 E& ]& R
考虑到CAR T细胞疗法的使用越来越广泛，莫菲特的研究人员认为明白这些疗法在病人体内发挥作用的具体机制至关重要。为了更好地明白CAR T细胞如何发挥效应，来自莫菲特的一个多学科研究小组使用了一系列基于蛋白组学的手段去比较靶向癌细胞上相同分子但是胞内设计和抗癌活性不同的CAR T细胞。研究人员发现第二代和第三代受体可以结合一系列分子，其中一些甚至是功能相反的。重要的是，只有第二代CARs能够刺激类似于自然版本的CD3ζ的表达。研究人员发现第二代受体的这个活性依赖于胞内区域的结构设计，而与共刺激分子受体或者是结合区域的结构无关。此外，通过详细的磷酸蛋白组学分析，研究人员发现与第三代受体相比，第二代受体能够更有效地激活下游信号分子。# W! o4 e4 x* V* \8 f+ ]* E$ g& o3 H
“这些结果表明第二代CARs可以激活其它来源的CD3信号，这也许导致了更强烈的信号和更有效的抗癌效应。”领导该研究的莫菲特免疫学系副教授Daniel Abate-Daga博士说道。该研究团队希望他们的研究可以让研究人员对CARs有更深入的了解，从而改善CAR的设计和抗癌活性。通过系统分析与CARs相互作用的信号蛋白及不同CARs结构激活的信号通路，研究人员可以提供新工具用于开发功能更可控的新受体。: a, X8 f, ?6 e( p& Y6 `5 @
“在我们将这些合成的免疫学产品用于临床的过程中，这些数据也许可以帮助设计出下一代的CARs和联合疗法。”该文章第一作者、莫菲特博士后研究员Maria Ramello博士说道。（生物谷Bioon.com）
. v) n) ^5 s$ N5 [" d9 `参考资料：
+ e% G9 e4 s. g" HMaria C. Ramello et al, An immunoproteomic approach to characterize the CAR interactome and signalosome, Science Signaling (2019). DOI: 10.1126/scisignal.aap9777
$ m- n$ f$ F$ I* O) r" L. q. d  w! t- P" `) r