首次构建出由8种核苷酸组成的DNA，从而让DNA编码能力增加一倍

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Science：重磅！首次构建出由8种核苷酸组成的DNA，从而让DNA编码能力增加一倍
$ q( h4 \* {. a, M9 M8 B2 t来源：本站原创 2019-02-23 15:15$ c; P- x/ [2 F- \7 ~8 V% x+ l
2019年2月23日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究[1]中，美国研究人员通过将4种合成核苷酸与4种天然存在于核酸中的核苷酸相结合，构建出由8个核苷酸（也称为碱基）组成的DNA分子（他们称之为hachimoji分子），而且这些DNA分子的形状和行为都像是真实存在的东西，甚至能够被转录为RNA。他们说，这些hachimoji分子的信息存储容量是天然核酸的两倍，因而可能具有无数的生物技术应用。相关研究结果发表在2019年2月22日的Science期刊上，论文标题为“Hachimoji DNA and RNA: A genetic system with eight building blocks”。
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图片来自Journal of the American Chemical Society, doi:10.1021/jacs.5b03482。6 t; T0 s0 v, V- T
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美国西北大学的Michael Jewett（未参与这项研究）在发送给《科学家》杂志的一封电子邮件中写道，“这是一篇令人兴奋的论文. . .一项真正的工程壮举。它优雅地增加了DNA和RNA构成单元（building block，编者注：对天然的DNA而言，构成单元为碱基A、T、C和G；对天然的DNA而言，构成单元为碱基A、U、C和G）的数量，极大地扩展了核酸储存的信息密度。”
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美国里士满大学的Michael Jewett（未参与这项研究）说道，“看到有人设计出这样的系统真地令人兴奋。在生命的起源上，它引发了一个问题：为什么这4种天然的 [核苷酸形成核酸]？为什么不是8种或其他数量的核苷酸形成核酸？”2 Q: y+ H$ x- m: m$ R+ x
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无论是什么原因，在过去的40亿年左右的时间里，仅两个碱基对---一个碱基对在鸟嘌呤（G）和胞嘧啶（C）之间形成，另一个碱基对在腺嘌呤（A）和胸腺嘧啶（T）或尿嘧啶（U）之间形成---一直是大自然创造地球上无穷无尽的生命所需要的一切。论文通讯作者、位于美国佛罗里达州的Firebird Biomolecular Sciences公司的项目负责人Steven Benner说，理论上可能会有更多的碱基对。3 u1 b7 _; A- h: r& v0 A

) R* c. ?. u' M3 v6 z当嘌呤碱基（G或A）通过氢键与嘧啶碱基（C，T或U）连接在一起时，碱基对就形成了。但是，还存在其他的嘌呤碱基/嘧啶碱基类型的结构，它们也可能连接在一起产生与标准DNA相同的螺旋结构。
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Benner已计算出由8种新的嘌呤碱基/嘧啶碱基类型结构形成的总共4个额外的通过氢键连接在一起的碱基对是可能的[2]。他说，基本上，DNA并没有完全利用它的结构限制。“基于此，DNA分子是可扩展的. . . .你实际上可能添加更多的碱基。”+ H& ^% d$ w% C3 G( f" D

/ M4 Y8 Q0 A7 [, [( oBenner及其团队之前已将两个合成核苷酸---Z和P，它们之间形成一个碱基对---整合到DNA中[3][4]，并证它们可在体外复制和转录。如今，他的团队增加了另外两个合成核苷酸--- S和B，它们之间也形成一个碱基对。
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9 |/ ?* ?4 T: bBenner团队将这两个化学合成的新型核苷酸整合到双链寡核苷酸（也含有G、A、T、C、Z和P）中，然后测试这些分子的解链温度，即让氢键受到破坏形成单链分子的温度。平均而言，他们观察到的解链温度与预测值相差不到2.1℃---这一误差范围与标准DNA寡核苷酸相类似。% v0 p' D& m9 D
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美国斯克里普斯研究所的Floyd Romesberg（未参与这项研究）说道，“Benner团队如今展示的是你能够将整合到DNA中的核苷酸数量增加一倍，并且维持可预测的化学性质，我认为这是了不起的，这是一个里程碑式的成就。”  u/ m, z& `  \( h# a
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另外，三种不同的hajimoji DNA寡核苷酸的高分辨率晶体结构证实了结构上的相似性。从化学上讲，hachimoji DNA的形状和行为与标准DNA相类似。然而，读取和处理核酸的酶是很难欺骗的，因此为了将hachimoji DNA转录成RNA---这是一种对它的信息传递能力的测试，Benner团队尝试了许多噬菌体RNA聚合酶变体，直到他们发现一个能够完成这种任务的RNA聚合酶变体。
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* ~. D+ U7 Q' B. f. s7 W通过使用这种RNA聚合酶变体，他们成功地转录了一种已知的称为spinach 的RNA适体的hachimoji版本，它能够结合一种特定的荧光团并经照射后发出荧光。果然，这种转录的hachimoji RNA像预期那样发出荧光。* b" T8 ^& D  J' ]. p' g; j* U, W

9 Y5 [! u! `7 X. e0 B. ^英国卡迪夫大学生物化学家Nigel Richards（未参与这项研究）说，产生功能性hachimoji RNA的能力“在RNA生物技术领域开辟了许多可能性”。他解释道，RNA可能具有催化功能，因此通过同时使用一系列新的核苷酸，“你具有更多的官能团，这些官能团能够与它们的目标分子发生不同类型的相互作用. . .因而增加你能够进行的催化反应的范围。”6 V% i8 s2 L$ s/ b
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新加坡生物技术与纳米技术研究所的Ichiro Hirao（未参与这项研究）说，Hachimoji DNA甚至可能与其他类型的基于不同碱基配对化学性质的人工核苷酸[5]相结合，从而可能进一步增加功能。
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5 @, Z8 s, B, T) x% W# i* F! g  t* D/ rRomesberg说，这确实存在着“无数的应用”。（生物谷 Bioon.com）- Z: J1 W1 r/ O* F: n3 U
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原始新闻：- k. g: y2 W( m9 Y6 c% ]
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Research creates DNA-like molecule to aid search for alien life
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3 A1 ^: O6 V9 @. L6 C8 S7 s3 o参考资料：9 x& }* H( ^( H" S6 M! d! e! Z6 `
1. S. Hoshika et al. Hachimoji DNA and RNA: A genetic system with eight building blocks. Science, 22 Feb 2019, 363:884–87, doi:10.1126/science.aat0971.
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- K4 t, [2 P& {: b9 D2. Steven A. Benner et al. Redesigning nucleic acids. Pure and Applied Chemistry, 1998 Feb, 70(2):263-266, doi:10.1351/pac199870020263.3 p, e# [2 R2 E$ E, u

' V1 H) _  w2 t$ p( y3. Millie M. Georgiadis et al. Structural Basis for a Six Nucleotide Genetic Alphabet. Journal of the American Chemical Society, 2015, 137(21):6947-6955, doi:10.1021/jacs.5b03482.
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0 H3 T7 N8 [$ y2 }% t4. Liqin Zhang et al. Evolution of Functional Six-Nucleotide DNA. Journal of the American Chemical Society, 2015, 137(21):6734–6737, doi:10.1021/jacs.5b02251.) ?, G, M* ^% ?2 W' y
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5. Y. Zhang et al. A semi-synthetic organism that stores and retrieves increased genetic information. Nature, 2017, doi:10.1038/nature24659.3 K1 g1 _3 S& y' T+ m# L# ~

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