CD20 CAR-T治疗B-NHL最新进展

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CD20 CAR-T治疗B-NHL最新进展
+ \' X* Z* t4 i; n) ~: O8 o. O2019-02-26 22:03:32
6 a. x8 a/ ^6 L1 z. v& }% C众所周知，CD19绝对称得上是CAR-T治疗靶点中的当家花旦，已经在复发难治性B细胞恶性血液疾病获得了极大的成功，并且已经有两款商业化产品，用于治疗复发难治性急性B细胞性淋巴细胞白血病(B-ALL)和复发难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
* s9 d7 \+ }( `, K8 g. p但并不是所有患者都能从CD19 CAR-T疗法中获益。例如，多数临床数据报道显示CD19 CAR-T在复发难治性NHL患者中的客观缓解率(ORR)为80%，完全缓解率(CR)约50%，仍然存在将近20%的无应答以及超过一半的患者无法达到持续缓解。9 r# n% G/ d+ c
部分NHL患者不能从CD19 CAR-T疗法中获益
, ?% l. i6 |: t; |) T, f那为什么部分非霍奇金淋巴瘤患者不能从中获益呢？原因何在呢？# B* U7 e$ {$ r% r% ~$ ^
因为这些患者的癌细胞上会存在丢失CD19抗原的情况，所以针对此类患者，CD19 CAR-T就不再具有靶向和攻击癌细胞的能力了，进而还会导致癌症的复发。
& [7 s4 ^! `! U. F/ a7 ?那如何解决这个问题呢？+ r' e/ o* N0 P. I
以CD20为靶点的CAR-T疗法或许能够成为替代解决方案。所以今天小编要给大家介绍的主角就是B细胞恶性肿瘤的另一个热门靶标—CD20。
; w- s+ }: G: i- {CD20是一种人B淋巴细胞限制性分化抗原，由MS4A1基因编码（位于11q12），该抗原为一种疏水性4次跨膜蛋白，分子量大约为35kD，别名有B淋巴细胞表面抗原B1、Bp35、白细胞表面抗原Leu-16、跨膜4域亚家族A成员1等。该蛋白功能可能涉及调节B细胞活化和增殖，可能作为钙离子通道发挥作用。
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B淋巴细胞不同发育阶段CD标志物表达（图片来源：Science Direct）) B: l  d: w, D
由上图可以看出，CD20抗原主要存在于前B和成熟B淋巴细胞上，表达于大部分B细胞非霍奇金淋巴瘤细胞上，但不表达于干细胞、原B细胞、正常浆细胞或者其他正常组织。浆细胞幼稚细胞和刺激后的浆细胞可能表达CD20。4 q& g) }% y5 k+ }6 T
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B淋巴细胞发育过程中CD19和CD20表达及相关肿瘤情况(图片来源 Clin Cancer Res). _& @6 O9 k: k3 t, r; Y
根据CD20在B淋巴细胞发育阶段的表达特点，其已经被选定为治疗B细胞淋巴瘤和白血病的靶点之一，而基于此靶点成功开发的抗体药物也有很多。
& U4 j: K  A# A& M国内外CD20 CAR-T疗法的研究进展
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0 |6 b9 t- y2 D; R+ d2 W! T- nclinicaltrials.gov显示的”CD20 CAR-T”临床试验分布图（图片来源：clinicaltrials.gov）7 A9 N( e7 y: `
如上图所示，CD20 CAR-T疗法在我国开展临床试验的数量处于国际领先。2 ^/ c1 l, O& ]: ^9 b5 k
早在2012年底，中国人民解放军总医院分子免疫室/生物治疗病区在国际上开展了以CD20为靶点的CAR-T细胞治疗复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的临床试验研究，于2014年完成并首次报道了7例患者的I期临床研究结果，显示CD20 CAR-T细胞联合减瘤预处理方案能延长肿瘤消退（Wang Y, et al. ClinImmunol. 2014）。同时，该团队也向国家知识产权局申请了CD20 CAR-NKT专利（工程化CD20靶向性的NKT细胞及其制备方法和应用，专利申请号：201410062069.7）。! a: t6 k. b0 ]) F% R5 F
2015年初，西比曼选择与解放军总医院生命科学院分子免疫学研究室主任韩为东团队进行战略合作，借助自身在生物医药领域转化医学的成功经验及充足研发资金优势，协助韩为东教授开展以CD20为代表的具有知识产权的CAR-T创新药物的转化医学研究。# l7 t, @, k# _! `# L3 b; m' F
在I期临床研究基础上，韩为东团队开展了CD20 CAR-T治疗复发难治性NHL的IIa期临床研究，11例入组患者的相关研究结果于2016年10月在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志报道。11例患者中6例在CAR-T输注后评价为CR(其中1例为由1期转入IIa期继续行CD20 CAR-T单独治疗的患者)，3例PR，2例疾病稳定(SD)，其中2例患者(1例PR, 1例SD)在后期经过局部放疗后也获得了CR。
' s6 @" B; H1 t. H3 z7 t2017年10月初，韩为东团队再次在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志发表了研究报告。文章在对受试后可评价的16例患者的临床转归进行回顾总结的基础上，重点指出：8例患者在CAR-T输注(或者联合局部放疗)达到CR后，除3例在6月左右再次复发外，截止2017年7月底，仍有5例患者处于持续CR状态(1例来自I期受试者，4例来自IIa期受试者)，其中1例患者张某持续CR期已经达到57月，3例超过40个月，1例超过20个月。与之同期，2017年7月美国NCI机构在《Molecular Therapy》报道了以CD19-CAR-T治疗NHL的长期随访结果，显示7例患者中5例CR，其中4例患者的持续CR期分别为56、51、44、38个月。
" }; S+ k5 L3 Y7 i这两项研究表明CAR-T治疗不仅可以使得复发难治性NHL患者获得短期疗效，对于多数CAR-T后获得CR的患者还可以获得长期的CR疗效。同时也表明针对CD20的CAR-T治疗在复发难治性NHL患者中的长期有效性。
4 d, h2 I/ U! H4 O长期安全性方面，韩为东团队也观察到CAR-T治疗后持续CR的患者往往伴随有较为长期的B细胞缺乏或者低下，以及低的免疫球蛋白血症。5例长期CR患者中，除1例患者在CAR-T治疗后7月出现3级的带状疱疹感染外，其余患者均可以通过丙种球蛋白的定期补充有效预防3级以上的感染性疾病发生。
$ O+ b7 v8 h6 N上海隆耀生物科技有限公司与徐州医科大学、上海交通大学医学院合作，正在开展针对复发性或难治性B细胞恶性肿瘤的CD19 CAR-T和CD20-CAR T细胞的联合移植研究。研究团队认为，虽然两种单靶治疗方法均可诱导B细胞淋巴瘤消退，仍存在癌细胞逃逸和肿瘤复发的风险。目前尚无关于两种单一靶向疗法联合移植的报道。该研究着重于评价安全性和疗效，以及联合移植是否可以降低复发率。
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2017年9月，顶级癌症中心Fred Hutch将其开发的一款CD20 CAR-T疗法授权给了Mustang Bio公司，以期尽快转化到临床上去。
5 m% r  _6 T' f6 x2 y2 QMustang Bio提供部分支持的I/II期临床试验将由Fred Hutch的临床研究部的Mazyar Shadman博士领导。试验将招募约30例复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者(B-NHL)，符合条件的患者将首先进行活组织检查以确保他们的肿瘤上有CD20标记。研究人员表示，希望正如临床前研究中所表明的那样，CD20 CAR-T疗法甚至能够比CD19 CAR-T效果更好。(生物谷Bioon.com)% o! h$ z' q  K" f, ~  _+ U5 g
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