细胞治疗管理应遵从分级分类原则，新规不得与上位法相关法构成冲突

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2 \( {0 a1 R& W( L& e国家卫健委于2019年3月29日发布关于《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）》征求意见稿（以下简称“《办法》”），明确有条件的医疗机构可以“备案制”的方式开展体细胞临床研究，完成研究后经过备案可开展收费细胞治疗项目，与之前国家食药监局颁布的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（试行）规定人体细胞产品按照药品准入程序构成了“双轨制”。
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       消息一出，一些受魏则西事件影响停止业务的人士奔走呼号——细胞疗法春天终于到来了！而一些来自制药界的人士则指出，采取“双规制”不但造成了管理上的混乱，并阻碍了细胞治疗产品技术创新。一方说“病人等不及了”要“弯道超车”，另一方则称“若医院门口摆摊茶叶蛋的大妈都知道卖细胞能挣大钱，隔壁老王才不会傻傻投资细胞新药开发”。
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( \2 P: ?/ j" s( t  ~$ \& D" e8 k6 c一、“技术”还是“药品”之争造成监管混乱  8 g5 B& Q( v( E( N# X; h

6 |* r5 p+ `3 P长期以来，我国关于细胞治疗领域法规缺位、滞后造成临床应用乱象丛生，从世纪的“打鸡血”和“LAK细胞”闹剧到不久前的“基因编辑婴儿”伦理危机，陷入一次次试错，一次次封杀的死循环，迄今为止，我国细胞治疗药品开发颗粒无收。
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( _9 q& q0 x5 D: {1993 年原卫生部颁布《人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》（卫药政发[1993]第205号）首次将体细胞制剂纳入药品管理，1999年新成立的国家药监局颁布《 新生物制品审批办法》（局令第3号，1999）重申人的体细胞治疗按新药注册，截止2007年药品审评中心共受理了20项细胞药品注册申请，七种项获准进入临床试验。* @1 _# E2 X4 Y

; d3 r" c5 f3 b3 q2009年卫生部颁布《医疗技术临床应用管理办法》（ 卫医政发〔2009〕18号）将细胞治疗又归为第三类医疗技术，不但引发了细胞治疗究竟是医疗技术还是药品的长期争论，而且造成了未经证实疗效的干细胞及免疫细胞疗法在我国临床上被滥用。所带来“干细胞乱象”和“魏则西事件”不但国内各界强烈的反响也遭到国际社会的指责，主管部门被迫在2012年和2016年分别叫停未经批准的干细胞疗法和免疫细胞疗法。
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5 T  G2 M% M1 v3 V1 n% C2 T2016年12月药审中心对《细胞制品研究与评价技术指导原则》征求意见以来，细胞治疗投机行为得到了有效遏制，鼓舞了企业投资细胞药物开发的积极性，国家药审中心受理了四十多项细胞治疗产品注册申请，并有多个产品获准进入临床试验。3 q7 X/ k7 E3 F6 a9 h
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2019年3月卫健委发出《关于开展医疗乱象专项整治行动的通知 》（国卫医发﹝2019﹞36号）再次出手打击“违规开展免疫细胞治疗、干细胞临床研究和治疗等行为。”
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而此次《办法》征求意见，再次引发关于细胞治疗究竟是“技术”还是“药品”的激烈争论。- _4 k/ G) {& G) `
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5 ?# N# O8 J9 X! e8 ^二、新《办法》“双轨制”与现行法规构成矛盾冲突5 Z7 ^( i1 `- M

) `2 E" L1 k" \* G5 j5 J; Z% e《办法》 第二条“体细胞治疗是指来源于人自体或异体的体细胞，经体外操作后回输（或植入）人体的治疗方法。”并未明确“体细胞治疗”究竟是“医疗技术”还是“药品”？
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; t. t( M+ h( g" \& ]" d如果将《办法》 中的“体细胞治疗”理解为“医疗技术”或“生物医学新技术”，显然与相关上位法产生了冲突。现行《医疗技术临床应用管理办法》对医疗技术实行负面清单制和分类目录管理；而《生物医学新技术临床应用管理条例》（2019年2月 征求意见稿）对生物医学新技术临床研究实行分级管理，将“干细胞技术、体细胞技术”列为高风险，临床研究和转化应用均由国务院卫生主管部门采取“审批制”准入。《办法》中的“体细胞治疗”研究和应用转化既不需要遵从分级分类管理，也不需要接受准入审批，完全成为了上位法的“例外”。
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依照现行《药品注册管理办法》附件3规定，体细胞治疗应按照I/III类新生物制品进行药品注册，获准新药上市审批后在GMP条件进行生产。如果《办法》中的“体细胞治疗”未获准药品注册就在医疗机构生产销售和使用，那么就涉嫌触犯了《药品管理法》关于制售假药条款。
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除此之外，还有一类的被称为“院内制剂”的由医疗机构配制的制剂，是上个世纪八、九十年代我国缺医少药时期做法。不过如果将《办法》中的“体细胞治疗”归为“院内制剂”的话同样需要按照《药品管理法》规定注册和生产，并且《医疗机构制剂注册管理办法》第十四条规定“含有未经国家食品药品监督管理局批准的活性成份的品种”不得作为医疗机构制剂申报。! l: A! m5 _6 u8 u% j$ X

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三、“组织工程、细胞与基因治疗”亟待专门立法分级分类管理3 D8 D8 O% p5 h; C
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细胞制剂被称为医药史上最为复杂的治疗性产品，其与化学成分明确的药物研发理念与规律有很大不同，研发者与监管者均缺乏经验，但任何一项新的法律法规制定不可与现行法规产生冲突。千里之堤毁于蚁穴，所谓“动态目录”和“错位服务”的说法均是伪命题，一个法规可以随意解释、有空子可钻的话，不可避免带来混乱并导致失控的局面。3 m8 ^7 e' O6 Y$ b$ Q, N4 z
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在“中国制造”向“中国创造”转型的时代大背景下，原先针对“仿制药”和“引进技术”为主所形成的监管体系，已难以应对战略性新兴产业所产生的新问题、新矛盾、新挑战，我国有必要针对组织工程、细胞治疗、基因治疗产品等“活的药物”开展顶层设计，可参照ICH指南和国际上针对再生医学普遍的监管方案，通过专门立法来明确相关安全分级和分类准入路径，如：7 v2 B8 U6 W! F% c$ w$ [4 v' I
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1） 建议体细胞治疗应采取国际通行的分级分类监管原则，对于最小化干预、同源使用等低风险细胞作为医疗技术准入，纳入《生物医学新技术临床应用管理条（2019年2月 征求意见稿）》；
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& j2 c+ J+ t, `0 N6 m/ e( g2） 对于大于最小化体外操作的中高风险细胞按药品准入，严格遵守《药品注册管理办法》，《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行，2017年第216号）》等法规指南执行。
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$ N/ C1 z, y$ H' m8 Z5 C3）对于临床急需且现有医疗手段未能满足治疗的病人，可参照国家药监局2017年12月发布的《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法（征求意见稿）》执行，在有资质医院由授权医生在患者知情同意条件下，“同情使用”处于临床研究阶段细胞药品；对于未能满足临床需求的治疗罕见病用细胞治疗产品可以按照《新药注册特殊审批管理规定》列入特殊审批范围，有条件加快批准临床应用并在一定时期内收费治疗。
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