近十年细胞治疗领域里程碑式产品简介

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近十年细胞治疗领域里程碑式产品简介1 h1 v& l  w; z! F% Y$ U' A/ z  a1 U
2019-05-05 10:44:21  [' L* U* f& B* z
2019年4月17日 讯 /生物谷BIOON/ --本期为大家带来的是近十年来细胞治疗领域的主要公司以及它们在研产品的临床试验与审批情况，希望读者朋友们能够喜欢。
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1. “ADP-TCR”疗法
* q7 N: {6 _. n, _“ADP-TCR”疗法是由Adaptimmune公司开发的一系列工程化TCR靶向抗癌疗法，主要包括：1、ADP-A2M10 T细胞疗法，该疗法主要通过设计靶向癌细胞抗原MAGE-A10的转基因T细胞，用于治疗非小细胞肺癌、膀胱癌、黑色素瘤以及头颈癌。2、ADP-A2M4 T细胞疗法，主要靶向癌细胞抗原MAGE-A4，主要治疗包括膀胱癌，黑色素瘤，头颈癌在内的多种实体瘤。3、ADP-A2AFP，靶向肿瘤抗原分子为AFP，主要用于治疗肝癌。目前上述疗法均处于临床I期阶段。% I! @, c) ^7 y; ^) m' f

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4 y" n5 o2 s3 dAdaptimmune 公司的前身是1993年成立于牛津大学的“TCR Technology”公司。1999年“TCR Technology”公司变更为Avidex公司。2006年，被Medigene公司收购，而Adaptimmune公司则从中脱离，成为一家独立的生物制药企业。近十年来，该公司迅猛发展，在取得GSK战略融资的同时，多项抗癌疗法进入临床试验并取得令人满意的结果。2016年，Adaptimmune公司在纳斯达克上市，同时其突破性疗法“NY-ESO”T细胞疗法也问世。
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* D( q0 j- a" A: i- ?9 F2. Gamma Delta (γδ) T 细胞疗法
; s/ |& M7 {3 a2 f+ v% Z% nGamma Delta (γδ) T 细胞疗法是由Adicet Bio公司开发的新型抗癌细胞疗法。目前工程化的Gamma Delta (γδ) T细胞产品已在血液恶性肿瘤的治疗中显示出功效; 然而，尚未证实在实体瘤中具有相当的疗效。 Adicet公司正在开发的细胞平台和新型靶向方法，旨在利用γδT细胞的肿瘤特异性免疫，发挥其在实体肿瘤中的作用。目前该疗法处于前临床试验阶段。  G8 B$ g4 M7 v0 u

5 ?' x: S# D8 D5 T# ]5 J5 F! g: q3. “Anti-AFP CAR-T”细胞疗法
( ?4 z% O' @/ S( `$ jAFP（又叫甲胎蛋白）是一种分泌型的糖蛋白，正常情况下，这种蛋白主要来自胚胎的肝细胞，胎儿出生后约两周甲胎蛋白从血液中消失，因此正常成年人血清中甲胎蛋白的含量尚不到20微克/升。但当肝细胞发生癌变时，却又恢复了产生这种蛋白质的功能，而且随着病情恶化它在血清中的含量会急剧增加，甲胎蛋白就成了诊断原发性肝癌的一个特异性临床指标。由于正常组织基本不表达AFP，因此当AFP在胞内切割后被MHC呈递到细胞膜表面时则可以作为CAR-T治疗原发性肝细胞癌的靶标。目前该产品由颐昂生物科技（北京）有限公司开发，处于临床研究阶段。+ m* ?7 ^- z# K9 i1 g& d

: L) c3 [! }; r) ?. e此外，该公司还在前者的基础上引入了ARTEMIS平台。ARTEMIS平台是从T细胞的自然生物学特性而设计来抗癌的创新型专有技术平台，它具有大大降低或消除细胞因子释放综合征（CRS）和其他威胁患者生命的细胞因子相关毒性的潜力。ARTEMIS平台通过将T细胞激活与细胞内在调节机制耦合设计了ARTEMIS受体，以提供更安全和更有效的T细胞治疗，它有两个核心功能组件：基于抗体的抗原结合域和效应器域。ARTEMIS受体的设计允许它采用内源性TCR通常采用的激活和调节途径。并且由于没有将细胞内信号转导域直接耦合到共刺激域，因此ARTEMIS可以避免T细胞过度激活，从而大大降低CRS等由于细胞因子过量释放导致的相关毒性。目前该疗法处于前临床研究阶段。# e2 Y( u( W2 Y2 i8 k+ u
另外，还在前者的基础上加入了PD-1的一致性抗体片段进行联合治疗。该疗法目前也处于前临床研究阶段。4 w* |7 I9 G: h5 n
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4. 带有分子开关的“CAR-T”细胞疗法
9 Q* L1 U* s! B# I5 v9 M2 |; E" kBellicum Pharmaceuticals公司开发了一款带有“iMC”分子开关的CAR-T疗法，该疗法能够准确识别表达前列腺干细胞抗原（PSCA）的实体瘤细胞，并进行靶向杀伤。目前该疗法正处于临床开发的关键阶段。
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$ ?1 G$ x4 R1 g3 E$ ?; s5. Anti-CD19，Anti-CD22 CAR-T疗法
. u6 k9 S/ q" Q( H; m0 o! NCD19是一种细胞表面分子，是B细胞增殖、分化、活化及抗体产生有关的重要膜抗原。CD19分布于全体B细胞、毛细胞白血病细胞等恶性B细胞、滤泡树状细胞上，因此是诊断B细胞系肿瘤（白血病、淋巴瘤）和鉴定B细胞最好的标记。CD22是属于SIGLEC凝集素家族的分子。它主要存在于成熟B细胞的表面。一般来说，CD22是一种调节分子，可以防止免疫系统的过度活化和自身免疫性疾病的发展。然而，最近研究发现CD22是除了CD19之外的另外一个可以指征B细胞恶性肿瘤的分子标记。
  d0 B$ m' M; I, O4 ~  qJuno Therapeutics公司专注于CAR-T以及TCR-T的抗癌细胞疗法的开发。其在研产品包括CD19特异性CAR-T细胞治疗非霍奇金淋巴瘤，CD22特异性CAR-T细胞治疗儿童急性淋巴瘤、TCR特异性T细胞治疗急性骨髓瘤、非小细胞肺癌等等。目前大多数疗法仍处于临床I期阶段。
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  h; B. E/ T1 y8 O# I- E( L* R在我国，吉凯基因已与长海医院血液科合作开展CD19-CART治疗复发难治B-ALL, CLL和B-NHL的临床试验研究， CD19-CART的临床试验数据显示，已经治疗的14例患者都得到了不同的控制，其中12例患者完全缓解（CR），2例症状稳定（SD），至今无一例病人出现严重并发症而死亡。
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( i) u; V, E/ K+ b! V此外，公司在研的CD22-CART 产品用于治疗复发难治B-ALL, CLL 和B-NHL，以及CD123-CART 产品用于治疗复发难治急性髓系白血病AML目前已经进入临床试验阶段。BCMA-CART 研究复发难治多发性骨髓瘤目前处于临床前研究阶段。6 i+ `" W$ m$ b4 {% N
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6. 针对肝炎病毒感染引发癌症的TCR细胞疗法
1 q1 @9 ?: f7 v& X; C7 A$ X在亚洲，每年超过20％的新癌症病例可归因于慢性感染。 特别是，绝大多数肝细胞癌是由于在亚洲流行的乙型肝炎病毒（HBV）的慢性感染引起的。
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9 K& F- I4 b( T9 P慢性病毒感染通过引起重复组织损伤，炎症和病毒基因整合到宿主基因组中而使人易患癌症。整合的病毒基因可以通过宿主机制表达，以产生病毒衍生的蛋白质片段，然后将其降解成病毒肽并与MHC I类组装以呈递到细胞表面上。因此，这些癌细胞被用作肿瘤抗原的病毒肽特异性标记。通过专有的TCR平台，使用高亲和力抗病毒TCR重新编辑患者的T细胞，该TCR识别肿瘤特异性病毒肽，导致细胞溶解分子的释放和癌细胞的溶解。
5 i: {1 E9 b$ Q# p) @8 w* ^Lion TCR是一家临床阶段的生物技术公司，专注于开发针对威胁生命的病毒感染和亚洲相关的病毒相关癌症的T细胞受体（TCR）-T细胞疗法。目前该公司在研的产品主要包括：1、治疗肝脏移植后因感染而出现的肝脏癌变，这类疗法目前处于临床I期阶段；2、治疗因EBV感染引发的癌症，目前该疗法处于前临床研究阶段。$ }3 K' S- z* r& u' I  f
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7. Yescarta6 [/ _0 a0 z8 V( f# X$ g" ^7 B
Yescarta是全球首个获批治疗特定非霍奇金淋巴瘤（NHL）的 CAR-T细胞药物， 2017年10月18日获得美国FDA批准上市，2018年8月27日获得EMA批准在欧洲市场上市。Kite Pharma公布的ZUMA-1两年随访数据显示，101名难治性大B细胞淋巴瘤患者接受Yescarta治疗，最佳总缓解率为83%，完全缓解率达到了58%；中位随访15.1个月，有42%的受试者维持缓解，其中40%维持完全缓解，中位持续时间达到11.1个月；中位随访 27.1个月, 仍有 39%的受试者维持缓解，其中37%维持完全缓解。
/ j- a5 I( v8 D) j2017年1月11日，复星医药宣布，通过旗下全资子公司成立中外合营企业，拟在中国引进KitePharma公司的CAR-T治疗产品KTE-C19，为淋巴癌患者带来全球领先的治疗手段。% g2 [2 |$ A( n3 I7 `
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* [& m# t8 m( }+ r5 a; f复星凯特在研产品FKC876（美国商品名 Yescarta）已获得国家药品监督管理局颁发的注册临床试验（IND）批件，将被开发用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大 B细胞淋巴瘤，包括：弥漫性大 B细胞淋巴瘤（ DLBCL）非特指型、原发性纵隔 B细胞淋巴瘤（ PMBCL）、高级别 B细胞淋巴瘤和滤泡瘤转化的 DLBCL。
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8 [/ o2 W% i7 t! {8. Anti-EGFR CAR-T疗法9 F4 o( V; O& \1 Y
EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor）是上皮生长因子（EGF）细胞增殖和信号传导的受体。EGFR位于细胞膜表面，靠与配体结合来激活，包括EGF和TGFα（transforming growth factor α）。激活后，EGFR由单体转化为二聚体，进而激活它位于细胞内的激酶通路。自磷酸化可以引导下游的磷酸化，包括MAPK，Akt和JNK通路, 诱导细胞增殖。' l3 W8 X0 u& j+ Q& q
此前研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。此外，研究发现EGFR可以通过Ang-1及VEGF等因子水平的调节而影响肿瘤血管生成。因此，EGFR被看做是肿瘤靶向治疗的关键位点。) s5 h$ ?- ]  V  h+ Q6 Y1 d" a8 c
西比曼生物科技（2014年在美国纳斯达克挂牌上市，成为第一个在美国纳斯达克上市的中国细胞生物医药科技公司）致力于anti-EGFR CAR-T疗法的开发与临床应用。通过与解放军301医院合作，2015年2月以1200万收购了解放军总医院（301医院）的4项CAR-T产品，并保留后续产品的优先收购权。' r& N% W( `1 ?  ~
西比曼在CAR-T疗法的临床试验主要集中在临床Ⅱ期，从目前公司公布的临床试验结果来看，初步显示这些产品相对安全、可行和有效。值得一提的是，其针对实体瘤EGFR靶点的CAR-T疗法“CBM-EGFR.1”的Ⅰ期临床数据，在多种类型实体瘤上取得了应答，研发进度处于国际领先。% X' E2 _1 a4 K( F4 r. T  E* q( Z

7 S3 I1 W3 _/ v, J& C9. Anti-GPC3 CAR-T细胞疗法
% q* o  v7 k( r% x3 k- W3 EGPC3(Glypican 3)是由GPC3基因编码的细胞表面蛋白。此前研究发现，GPC3是治疗肝癌和其他癌症的潜在治疗靶点。目前已经开发了几种治疗性抗GPC3抗体。( W: \/ L9 K$ B- w( R' R- v
另一方面，科济生物则专注于开发以GPC3为靶点的CAR-T细胞疗法的开发，并开展了全球首个针对肝细胞癌的CAR-GPC3 T临床试验。% y3 ]) Q% V: M4 F' Y% y1 r9 b, y
此外，科技生物还开展了针对胶母细胞瘤(GBM)的EGFR/EGFRvIII双靶点的CAR-T的临床试验，针对胃癌、胰腺癌的Claudin18.2靶点治疗的CAR-T的临床试验，以及应用人源化CD19 CAR-T治疗白血病及淋巴瘤临床研究。
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10. Anti-BCMA CAR-T疗法+ q- U! A; ~5 S7 X  x
BCMA（B-cell maturation antigen），也称为肿瘤坏死因子受体超家族成员17（TNFRSF17），是由TNFRSF17基因编码的蛋白质。该受体是TNF受体超家族的成员，优先在成熟B淋巴细胞中表达，并且可能对B细胞发育和自身免疫应答很重要。已显示该受体特异性结合肿瘤坏死因子（配体）超家族成员13b（TNFSF13B / TALL-1 / BAFF），并导致NF-κB和MAPK8 / JNK活化。该受体还与各种TRAF家族成员结合，因此可以转导细胞存活和增殖的信号。6 x9 p. L- Q- Y+ @
此前研究揭示，TNFRSF17与白血病，淋巴瘤和多发性骨髓瘤有关。8 P/ E5 o1 j1 b' u& i' j. D
LCAR-B38M是南京传奇研发的一款靶向BCMA的CAR-T疗法。数据显示，在一项35例复发性或耐药性多发性骨髓瘤患者参与的临床试验中，该疗法的客观缓解率达到100%。在最早接受治疗的19例患者中，南京传奇对其观察随访4-14个月以上。其中14名患者持续达到严格完全反应诊断标准，5位出现部分缓解。( e& \8 e$ i% o# d: k, N  a

$ C$ z9 d+ P: g+ _. z除了上述公司之外，还有许多公司也致力于抗癌细胞疗法的研究、开发以及临床应用，例如BioNTech，Bluebird bio，Cell Medica，CRISPR Therapeutics，Editas Medicine，Eureka Therapeutics，Gadeta，GlaxoSmithKline，Immatics，ImmunoCellular Therapeutics，Intellia Therapeutics，Kite Pharma，Medigene，Neon Therapeutics，Regeneron Pharmaceuticals，Sangamo Therapeutics，Tactiva Therapeutics，Takara Bio，TC BioPharm，TCR2 Therapeutics，Tmunity Therapeutics，Universal Cells，Zelluna Immunotherapy，ZIOPHARM Oncology等等，有兴趣的读者不妨自行查阅（生物谷Bioon.com）
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