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发表于 2019-5-21 22:04 |只看该作者 |倒序浏览 |打印

黑色素瘤领域研究进展一览
来源：本站原创 2019-05-20 23:43
2019年5月21日讯 /生物谷BIOON/ --本期为大家带来的是黑色素瘤领域的最新研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。

1. Nat Commun：黑色素纳米颗粒有助于缓解癌症的恶化

DOI: 10.1038/s41467-019-09034-y2 t0 z$ }- Z- i1 y
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黑色素通过吸收光能并将其转化为热能来保护我们免受太阳的破坏性射线。最近一项研究证明，这可以使其成为肿瘤诊断和治疗中非常有效的工具。科学家设法制造了负载黑色素的细胞膜衍生纳米粒子，这种纳米粒子改善了动物模型中的肿瘤成像，同时也减缓了肿瘤的生长。* x; Y# [. m2 m
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纳米粒子被认为是对抗肿瘤的有前途的武器，因为肿瘤组织比健康细胞更容易吸收它们，因为它们的血管系统更具渗透性。外膜囊泡（OMV）提供了一个很好的例子，它基本上是被细菌膜包围的小气泡。这些20至200纳米的颗粒是令人感兴趣的，因为它们是生物相容的，可生物降解的，并且即使在大量的情况下也可以容易且廉价地在细菌中生产。一旦装载药用活性剂，它们易于给药。

该研究的第一作者Vipul Gujrati博士解释了这一原则：“即使在红外光谱中，黑色素也很容易吸收光。我们在光声成像技术中使用这种光进行肿瘤诊断。它同时将这种吸收的能量转化为然后放出热量。热量也是对抗肿瘤的一种方式 - 其他研究人员目前正在临床试验中探索这种方法。“2 x2 m0 h3 q* J* }+ U

光声学是一种由Ntziachristos大力推进的方法，它结合了光学成像和超声技术的优点。微弱的激光脉冲轻轻加热组织，使其短暂地轻微扩张。当组织冷却时，组织再次收缩时产生超声信号。测量的信号根据组织类型而变化。科学家用特殊探测器记录它们并将它们“翻译”成三维图像。传感器分子或探针（例如OMV）可以进一步提高该技术的特异性和准确性。' Z$ z; B4 S5 Y0 d+ W/ W

“我们的黑色素纳米粒子适用于治疗诊断学的新医学领域 - 治疗和诊断相结合。这使得它们成为临床实践中非常有趣的选择，”作者说。科学家们现在将进一步开发他们的OMV，以便将来用于临床。
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2. J Biomed Optics：新型探针有助于黑色素瘤的早期检测5 q. L: _2 R! I0 ^

DOI: 10.1117/1.JBO.23.12.125004% d* K5 D1 y1 n7 B7 ?  H
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黑色素瘤是最致命的皮肤癌，每年全球有超过130,000人被诊断出来。现在正在开展的一项有助于早期检测的工具：一种简单的激光探针，能够在几秒钟内区分无害痣和癌症。

“对于皮肤癌，有一种说法，如果你能发现它，你可以阻止它 - 而这正是这个探针的设计目的，”研究员Daniel Louie说：“我们使用廉价材料开发这项技术，因此最终的设备易于制造，并可能会被广泛用作皮肤癌的初步筛查工具。”
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探头的工作原理是光波在穿过物体时会发生变化。研究人员将激光照射到志愿者患者的皮肤组织中，并研究了这种光束发生的变化。

“由于癌细胞比正常细胞更密集，更大，形状更不规则，它们在光波通过时会产生明显的散射，我们能够发明一种新颖的方式来即时解释这些模式。”# n! Q5 G0 F3 _/ ]7 M
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用于辅助癌症检测的成像设备并不新鲜，但是这种光学探头可以在不需要昂贵的镜头或照相机的情况下提取测量值，并且它可以提供比温度计更容易解释的数值结果。尽管探头的组件总成本仅为几百美元，但并未设想成为消费产品。

“癌症筛查工具应该由经过培训的医疗保健专业人员进行管理，该专业人员将知道患者之后需要去哪里，”不列颠哥伦比亚大学皮肤科学和皮肤病学副教授兼BC癌症高级科学家Tim Lee说。他相信该装置将成为标准癌症筛查方法的良好未来补充。
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“我们的皮肤科医生相对于正在发生的皮肤癌的数量越来越多，如果我们能够开发出一种可以轻松集成到医疗保健系统其他部分的设备，我们就可以简化筛查过程，并可能挽救数百甚至数千人的生命。”* C+ t7 b  _( \* R# L# ~1 x

3. Nat Med：遗传筛查发现儿童黑色素瘤的风险基因
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DOI: 10.1038/s41591-019-0373-y
7 ~5 b5 t* y+ c

根据 St. Jude儿童研究医院的研究者们在最近的《Nature Medicine》杂志上发表的文章，对青少年患者进行全面的临床基因组检测，包括全基因组测序，能够帮助研究人员识别驱动最常见的儿童黑色素瘤的单个基因突变。: K$ H  p$ D9 C) n2 \, w* F  O
, K; k, H# a  B7 ~+ }
进一步的研究发现，在这项研究中筛查出的spitzoid黑色素瘤的年轻人中有33％在同一基因MAP3K8中携带了新的突变，包括重排。在测试的近500名成人黑素瘤患者中，1.5％也发现了类似的突变。（Spitzoid黑色素瘤发生在儿童和成人，但它是最常见的儿科黑色素瘤）4 C9 F9 j2 i2 h6 R1 e# P& }6 K6 `
研究人员还报告了MAP3K8突变患者可能成为精准药物候选者的证据。本研究中的初始患者对精确药物的短期反应，该药物针对由突变的MAP3K8解除调节的基因。! o2 S0 e" u) E. i6 n
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“这项研究表明，全基因组和全转录组测序可以揭示使用基因组的流行商业筛选测试所遗漏的驱动突变，”作者说道： “这些新发现的改变，包括基因融合，有可能影响治疗。”

今年美国将诊断出大约96,480例黑色素瘤，其中1％至2％发生在儿童和青少年中。 Spitzoid黑色素瘤的范围很广，从缓慢生长的痣到侵袭性肿瘤。然而，在大约50％的病例中，驱动肿瘤的突变是未知的。这些结果表明MAP3K8是儿科spitzoid黑色素瘤中最常见的突变基因。; Z( A1 u% Q- P2 L8 m# ~
来自初始患者的遗传物质的测序和分析揭示了遗传物质的改变，包括基因CDKN2A / B的缺失和基因TERT中的突变，已知其为spitzoid黑素瘤提供燃料。但这个故事并不完整。# }0 E4 v$ M7 h3 V- O" A
5 B  r) [0 C% ^
“激酶基因融合通常作为spitzoid黑色素瘤的起始驱动因素，肿瘤没有携带以前与黑素瘤相关的激酶突变。”作者说道：“拥有全基因组和全转录组数据至关重要，它帮助我们识别基因重排并确定新的融合基因被翻译成功能性蛋白质。”
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已知MAP3K8调节MEK，MEK是促进细胞分裂并在其他癌症中失调的基因。科学文献检索发现了先前发表的研究，该研究表明MAP3K8可能在黑素瘤中发挥作用。' ]( n" h8 ]- Z. B8 @. y
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该研究结果推进了患者用trametinib进行治疗，trametinib是一种抑制MEK蛋白的精确药物。在对MEK抑制剂的初始阳性反应后，当它明显停止工作并且患者出现副作用时停止治疗。3 b4 i' L" }9 @* x( a

当另一个新的MAP3K8突变在第二个患有spitzoid黑色素瘤的St. Jude患者中被发现时，研究人员将他们的分析扩展到包括来自49名患者的spitzoid肿瘤。筛查发现33％的患者携带MAP3K8突变。研究小组预测，他们发现的不同MAP3K8突变都会导致MAP3K8过度活跃并继续激活MEK。: a- {$ f- U% _+ F3 D! P
3 C0 Z7 B, \! G1 S. C4 ^
研究人员指出，研究结果强调了对trametinib和其他精确药物进行临床试验的必要性，这些药物针对本研究中发现的改变。有证据表明患者对药物产生了耐药性。, [9 \% }1 D: j) t! v, @% k

4. PNAS：科学家们开发出治疗黑色素瘤的肿瘤疫苗3 S5 A" @0 S. E$ Z' f7 c
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DOI: 10.1073/pnas.1809232115

根据最近在《PNAS》发表的一篇文章，一种能够提高免疫系统抗癌能力的实验性癌症疫苗可与其他癌症疗法协同作用，以对抗侵袭性肿瘤。. @% S; m) J, I
9 Q9 l9 [( K& u' _5 M9 ^: ^4 D
研究人员证明，在疫苗中添加一种名为Diprovocim的分子可以将抗癌细胞吸引到肿瘤部位。他们在患有黑色素瘤的小鼠中进行的实验表明，这些疫苗可以增加杀伤肿瘤的效果。* i4 V6 P  H8 N/ p$ _4 [

该研究的作者Dale Boger博士说：“这种联合治疗产生了一种完全的黑色素瘤的治疗反应。”他与诺贝尔奖获得者Bruce Beutler共同领导了这项研究。
6 y) X7 f# P4 Q' ~1 ?* l; Y: B
这类疫苗还会促使免疫系统在肿瘤细胞再次出现时对抗肿瘤细胞，这种能力可以预防癌症复发。 “正如疫苗可以训练身体抵抗外部病原体一样，这种疫苗可以训练免疫系统追踪肿瘤，”Boger解释道。6 S/ d0 L5 u7 [& A
9 T; _9 h/ S) b) g3 Q
Diprovocim由Boger和Beutler开发，作为一种“佐剂”，可以激发人体的免疫反应。该分子易于在实验室中合成并易于修饰，这使其在医学中具有吸引力。
9 z! B0 v# L+ W7 I* S" ^
新的研究表明，将Diprovocim添加到针对癌细胞的疫苗中可以产生显着的效果。

研究人员用侵袭性黑素瘤小鼠模型对这种疫苗疗法进行了测试。首先对实验中的所有小鼠进行抗PD-L1抗癌治疗。然后将小鼠分成三组：八只接受癌症疫苗，八只接受癌症疫苗加Diprovocim，八只接受癌症疫苗加一种称为明矾的替代佐剂。/ m" k; u9 ~( R- Y( i& s

研究人员观察到，给予癌症疫苗和Diprovocim的小鼠在54天内的存活率为100％；仅给予癌症疫苗的小鼠的存活率为零；给予具有明矾的癌症疫苗的小鼠的存活率为25％，差异明显。
8 M) }  m  l/ ^- y6 [  e
进一步的实验表明，使用Diprovocim作为佐剂通过刺激免疫系统产生肿瘤浸润性白细胞来增强疫苗的抗癌潜力。未来，研究人员计划利用这种疫苗设计进行进一步的临床前测试，并研究它如何与其他癌症疗法结合使用。1 m% x6 Q, }% n; _) W+ ]% b
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5. Cancer Discovery：组合疗法可用于治疗恶性黑色素瘤! u$ k6 z9 {; s
3 x  d( O4 W. r/ Z6 `
DOI：2159-8290.CD-18-0280
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加州大学洛杉矶分校领导的一项研究发现，使用细菌样药物和免疫治疗药物的治疗可以帮助一些患有晚期黑色素瘤的人活得更久。' q: |) Y2 D, n; z6 ~5 t+ E: W
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该研究表明，使用免疫治疗药物pembrolizumab和实验药物SD-101（模拟细菌感染的核酸序列）改变了肿瘤周围的微环境，使免疫系统能够更有效地攻击癌症。该研究是一项早期研究，旨在测试潜在的联合治疗的副作用和最佳剂量，该研究结果发表在《Cancer Discovery》期刊上。

商品名为Keytruda的Pembrolizumab通过阻断免疫细胞表面的PD-1蛋白起作用。用pembrolizumab阻断PD-1可使免疫系统细胞更好地攻击癌症。虽然pembrolizumab已成为治疗患有各种晚期或转移性癌症的人的显着进步，但大多数转移性黑素瘤肿瘤仍然对该药物具有抗性。3 S7 Z; t7 `' r/ c, _
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“我们发现患有转移性黑色素瘤的患者对PD-1的免疫治疗没有反应的原因是他们的免疫系统还没有准备好，”该研究的主要作者，医学教授安东尼·里巴斯博士说到：“所以我们想，'如果我们通过将治疗药物注入转移性病变部位并改变癌症的微环境会怎样呢？”

研究人员发现SD-101不仅指导T细胞进入癌细胞，而且还使微环境更适合T细胞，因此它们可以更好地杀死癌细胞。

该研究中的所有22名患者都处于不能手术的转移性黑色素瘤的晚期阶段。作为研究的一部分，9名患者首次接受免疫治疗。这9个中有7个对药物组合有积极反应，其中2个肿瘤完全消失。" d, Y4 z8 O0 Y# z  C  x* S9 c. _
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研究中的其他13人之前曾接受过一种免疫治疗。其中两人有部分反应，意味着部分肿瘤缩小，但肿瘤并没有完全消失。另外五个显示肿瘤减少，但其他参与者确实对治疗有反应。* f. y6 r; O* R6 t9 v

该研究的结果表明，pembrolizumab和SD-101的组合可以为黑色素瘤患者提供替代治疗，尤其是那些不太可能对其他疗法有反应的患者群体。

6. Nat Commun：表观遗传学修饰导致黑色素瘤耐药性产生

DOI: 10.1038/s41467-018-05966-z

最近，来自西奈山医学院的研究者们发现了一种新型的黑色素瘤亚型产生耐药性的分子机制。相关结果发表在最近一期的《Nature Communications》杂志上。众所周知，黑色素瘤是致死率最高的癌症类型之一，这一新发现对于黑色素瘤患者的新型治疗手段的开发具有重要的意义。
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研究者们发现一类新型的表观遗传学修饰机制导致了黑色刘患者对常规的疗法产生耐受性，这一突变发生于GARF基因。此外，研究者们发现一类叫做IGFBP2的基因伴随着药物耐受性的出现。这一基因与患者的治疗效果也存在明显的反向相关性。
高表达IGFBP2的患者在接受组合疗法治疗后效果更佳，这也许与这一新发现的机制有关：即通过抑制BARF突变以及IGFBP2介导的信号通路能够有效防止肿瘤细胞耐药性的出现。另外一些研究则发现能够通过采集患者的尿液样本对其中的IGFBP2表达情况进行检测。这一发现对于黑色素瘤的早期个体化诊断提供了便利。
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“恶性黑色素瘤的发生率一直在提高，而有效的治疗手段却始终有限”，该研究的首席作者，来自西奈山医学院皮肤科以及癌症学系的副教授Emily Bernstein说道：“近年来，很多研究都通过抑制关键的生物学靶标达到治疗的效果。然而，随着大部分晚期患者在接受了BARF抑制剂之后对常规疗法的反映情况有所上升，但之后仍会出现耐药性的现象，这一情况亟待改善”。

7. Inter Immunopharma ：视黄酸能够帮助提高抗黑色素瘤免疫反应
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DOI: 10.1016/j.intimp.2018.08.007% m$ D( @  j# q9 Z# b( b8 i, C

免疫疗法是指利用机体的免疫系统对抗癌症，然而，黑色素瘤等癌细胞能够找到逃逸免疫系统识别的方法。如今，来自科罗拉多大学癌症中心的一项发表在《International Immunopharmacology》临床试验发现，通过向已有的标准疗法中加入视黄酸，能够有效抑制髓系抑制性细胞（MDSC），从而导致免疫系统能够更好地靶向黑色素瘤。

MDSC是一类骨髓来源的非成熟性的，未分化的细胞。在健康的状态下，MDSC能够快速分化形成促进免疫功能的各种细胞类型，但黑色素瘤则能够使得MDSC维持在未成熟的状态，从而能够抑制特异性的免疫反应。8 @! t( @1 ?" j" [+ I
视黄酸是一类维生素A的代谢产物，它能够诱导细胞分化，将干细胞转化为各种各样类型的细胞。在临床中视黄酸常被用于治疗急性前髓细胞癌。根据最新的研究成果，视黄酸一种特定类型—ATRA, 能够诱导MDSC分化成熟，进而将免疫抑制类特性向免疫促进类特性转变。# [7 I4 B9 w' n3 {' ?
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由于目前一类靶向免疫检查点CTLA-4的抗体分子ipilimumab被用于治疗黑色素瘤，因此作者招募了10名患者进行了相关研究，其中一半接受ipilimumab治疗，另外一半患者接受了ipilimumab与ATRA治疗。结果显示，接受了ATRA组合型治疗之后，MDSC的数量有了明显下降，此外，CD8 T细胞的激活程度有了明显的增强。

基于上述实验结果，研究者们希望能够开发基于视黄酸的抗癌疗法。（生物谷Bioon.com）3 [) i/ t6 G. o* X3 C+ _
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