深入解读肿瘤的发病机制及未来疗法展望

yinfuhua

深入解读肿瘤的发病机制及未来疗法展望$ G; r, j- t+ o, W) |$ H5 `
来源：本站原创 2019-07-12 23:02- r* b# o1 O! P
2019年7月13日 讯 /生物谷BIOON/ --几十年来，肿瘤被视为恶性、不规则生长的组织，其与机体中正常有序的生理系统存在明显差别，这种观点就塑造了科学家们治疗癌症的方法，如果肿瘤足够小就能够有效对其切除，或用放疗方法消灭肿瘤，亦或者是使用精确定向的药物来靶向治疗癌症；然而这种观点一直在不断变化着，如今科学家们意识到，癌症实际上是一种全身性的疾病，而肿瘤只是宿主机体中的一个组成部分而已。& Z; y. O8 A2 o2 j; M& H) C
1 k. E8 }8 E* Y" `7 c
到底什么是正常的？
' n' e$ x- h$ [3 `大规模高通量基因组学技术的兴起就能帮助研究人员理解癌症相关的基因突变，比如从具有相对较低突变负担的儿童肿瘤到存在数万个点突变、缺失、插入或大量突变的先天性转移性癌症，这些研究发现有望帮助研究者将癌细胞与正常细胞进行有效区分。然而，当研究人员对较小的正常组织进行敏感性新一代测序研究发现，健康组织实际上也是由突变的克隆所拼凑而成的，这一发现或许就会在较大、均质的正常细胞样本中被伪装成所谓的“噪音”，而这些正常的细胞通常会作为基因组学实验中的对照。5 V" E4 D* c$ e4 A1 {4 W+ }
2015年，研究者Inigo Martincorena及其同事研究发现，正常日光暴露的皮肤细胞会存在明显的遗传损伤负担，如果在肿瘤活检中发现四分之一的损伤，其就被认为是驱动癌症发生的基因突变。三年后，同一研究小组发现，每平方厘米的正常食管组织中含有数十至数百个突变体克隆，而且突变克隆的数量会随着年龄增长而增加；这些细胞斑块中有很大一部分都携带有Notch1和p53基因的突变，这通常被认为是典型的癌症驱动突变，与此同时，研究者George Vassiliou发现，正常血液实际上也是携带不同突变不同克隆的混合体，而且随着机体年龄增长其会变得越发普遍，而且许多突变被认为是白血病的诱因。9 K; c' J0 [5 _' ?2 D- O
这些研究发现对于癌症诊断和治疗具有重要的意义，比如正常组织中驱动癌症突变的存在往往会在基于DNA的液体活检试验中提供假阳性的结果，而且会误导临床中靶向疗法的选择，研究者发现，Notch1突变在正常食管中要比在肿瘤中更为普遍，这就表明，某些改变或许具有一定的保护作用，这就提出了相关的问题，即如何利用特殊的疗法来靶向作用特殊的驱动突变。- P( u0 f! ?4 X+ q& T3 C
这些观察结果符合关于癌症发展的经典组合模型，比如“Vogelgram”，其中肠道细胞必须聚集一组特定的突变以实现癌症的飞跃，尽管这些突变并不按照一定顺序发生，然而2016年来自荷兰的研究人员Ruben van Boxtel及其同事通过研究发现，尽管组织中存在不同的癌症发生率，但在整个生命过程中，突变会在肝脏、大肠或小肠中以每年约40个的速度不断积累，相关研究结果表明，随着时间延续，特定数量遗传改变的简单积累会引发关于肿瘤形成和生长特性的诸多问题。- w$ @) O' U3 T; h9 _' P: O8 L& ]
比如，驱动癌症起始和进化的自然选择性压力在不同组织类型中也是不同的吗？有些组织（甚至是人类组织）对突变有较高的耐受性，而有些组织则会消除损伤细胞并控制克隆生长，如果是这样的话，哪些克隆更能够对癌症耐受呢？相邻的克隆在多大程度上会相互制约呢？一旦某个“突变检查表”被勾选，癌症是不可避免的吗？等等。) i0 x! E: ^5 ?/ r

/ P, G# I! Z: V: {  g/ a/ S- L先天还是后天5 y4 |% V! Z, T! l/ E
宿主环境中的状况能够促进或抑制癌症发展的想法并不新鲜，早在20世纪90年代，研究者Mina Bissell及其同事通过研究发现，如果被置于富含层粘连蛋白的三维凝胶培养物的约束环境中，癌细胞将会表现得像正常组织一样，但当这个稳定的环境被打破时，癌细胞就会转变为恶性表型，而炎症的促癌作用也是众所周知的，来自冷泉港实验室的研究者Mikala Egeblad通过进一步研究指出，中性粒细胞的活化在重新唤醒癌细胞促进其转移上扮演着非常关键的角色。" j. |5 S2 L$ ^9 f7 v- k
如今研究人员越来越开始关注实体瘤周围的微环境，而间质（stroma）是微环境中的重要组分，间质是多种项目的集合，包括癌细胞、多种免疫细胞、成纤维细胞、血管和细胞外基质等，典型的胰腺肿瘤中大约包含10%的癌细胞，其中大部分是由支持或对抗癌细胞的正常细胞所组成。由研究者Harold Dvorak于1986年提出的癌症是一种“不愈合的伤口”这种概念如今依然广为人知；值得注意的是，目前研究者将重点从单个癌细胞转向到了考虑肿瘤微环境的生态学特性；研究者Gerard Evan及其同事最近研究发现，癌前期肺腺瘤中致癌转录因子Myc的表达足以诱发炎症、心血管产生以及肺部组织周围正常免疫反应的抑制作用。
6 t1 I$ J& e, o这种快速的间质重塑会驱动良性的限流转化为侵袭性的癌症，同时关闭Myc则能够逆转这些转变；在健康组织中，Myc在指导对伤口愈合和再生所需的复杂生物学过程中扮演着非常关键的作用，这就表明，其在癌症中的异常活性往往会导致正常愈合过程中破坏状况的再现。相关研究结果表明，诱发组织加速损伤或炎症的任何因素都会促进肿瘤生长，相反，寻找控制炎症和伤口愈合的方法也会转化成为有用的治疗策略。  d% u7 o/ f2 t5 U9 f4 s
免疫系统：是敌是友？$ ~0 }6 U( G6 `' N- J5 F7 [$ R
19世纪研究者Virchow首次注意到了肿瘤内部存在免疫细胞的情况，150多年后，研究者James Allison和Tasuko Honjo因其支持免疫检查点治疗发展的开创性工作而获得了诺贝尔奖。检查点抑制剂开发的成功凸显了科学家们利用适应性免疫系统来识别并攻击癌细胞的益处，但研究人员对免疫系统在肿瘤开始和进展过程中所扮演的角色知之甚少，特别是免疫监视能够帮助有效预防症，这一观点最早是由研究者Paul Ehrlich于1909年提出来的，至今仍是科学家们研究的热门话题。
& E+ n; N8 ^) G! I尽管这一概念具有很大的吸引力，但目前研究人员缺乏坚实的数据来证明，在癌症发生早期阶段，宿主免疫系统能够主动寻找并破坏流氓细胞，相比之下，有证据表明，免疫系统在促进“悲伤”细胞转变为恶性细胞上扮演着非常关键的角色，尤其是在炎性过程中。
3 c/ y+ f; L2 n6 f# k) h8 N" T, s/ u, X" o& D- z! v5 n/ Z9 R3 y2 `
从微观到宏观/ H0 w! I$ D' X/ ^
机体中更广泛的生态系统也会影响癌症的生长、转移及对疗法的反应，性激素也能够驱动多种癌症的进展，同时利用激素阻断疗法就能够有效靶向作用癌症，比如用于雌激素反应性乳腺癌的他莫昔芬或阿那曲唑，以及前列腺癌的比卡鲁胺和阿比特龙；胰岛素样生长因子（IGF）家族和其受体也会参与多种肿瘤的发生，最明显的是肠癌，而迄今为止研究人员靶向这些蛋白质的研究并未成功。' k( @1 x; M( t# Q; z
尽管昼夜节律可能会影响细胞多个生化过程，不如细胞维持、修复及对癌症疗法的反应等，控制昼夜节律的多个基因的扰动会增加动物模型患癌症的风险。如今微生物组也逐渐成为癌症研究的重要领域，研究者指出，早年间接触特定的微生物或能保护机体抵御儿童白血病发生，肠道微生物不仅能够改变宿主对特定营养物质的摄取，还能够产生潜在的致癌化合物并操控宿主免疫反应，所有这些都会影响癌症的发生和进展。
, ~7 q! S! ?, |癌细胞的代谢取决于宿主所提供的能量和营养物质，如今越来越多的研究证据表明，特定类型的癌症或患有代谢成瘾症，其会过度依赖于特定的营养物质，尤其是氨基酸，比如组氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺和丝氨酸等，研究人员也发现，肥胖与癌症之间存在着一定的关联，尽管后期研究者需要进行更多的研究来理解肿瘤中所发生的代谢改变范围，但限制关键营养物质的获取或靶向作用特殊酶类或许就有望“饿死”癌细胞。- f0 H% ?5 d+ K$ J% S
外泌体如今逐渐成为科学家们研究的热点领域，这些小型包装的RNA和其它分子能够在机体周围传递信息，同时其也会提供一种方法，以便癌症的种子能够散播在机体远端部位，从而为后期癌症的转移选定合适的“土壤”，2012年的一项研究报告指出，来自高度转移性黑色素瘤的外泌体能够“教育”健康的骨髓细胞来增强癌症的扩散。8 y" `6 h2 ~2 `( o% x" U, R0 x& G
从整体上来看
* R5 l& S+ ^$ r4 K& E目前研究人员进行了大量工作来阐明影响癌症生长、扩散和对疗法产生反应的复杂生态和进化机制，然而，这些实验经常会依赖于“死亡”生物学，即研究特定时间点中聚集的肿瘤和组织固定样本，这些快照信息并不能够捕捉癌症与宿主之间随着时间发生的复杂相互作用和选择性压力。
! T4 v% Z! m$ u9 ^# c; g3 \由于DNA测序技术和生物信息学的进步，近年来癌症基因组测序的项目呈指数式增长，这些项目收集了数十万个肿瘤样本，并能将遗传异质性解析到单个细胞的水平，但是采取这种以基因为中心的观点意味着该领域更倾向于只关注突变，并错过了在动态环境中自然选择细胞表型的重要一面。7 x( S1 I# E2 e0 t& q1 G' O3 f
如今，除了开发靶向作用肿瘤内部突变基因组产物的药物之外，越来越多的研究证据表明，科学家们在开发操控宿主环境多个方面来使其不太适合癌症生长的疗法上存在着巨大潜力，从增强间质细胞驱动健康组织规范化并使得流氓细胞恢复正常，改变患者机体肿瘤微环境的局部酸度，调整饮食并控制机体卫生组及重置生物钟等等，很多方法都值得科学家们去深入探索。（生物谷Bioon.com）
/ y3 R- \2 P0 b) |3 M2 ]% U参考资料：' E+ n6 Q% ]# ?" R
【1】Francis Blokzijl， Joep de Ligt， Myrthe Jager， et al. Tissue-specific mutation accumulation in human adult stem cells during life， Nature (2016). DOI：10.1038/nature19768) k- u6 m+ e% y1 Q2 m: b& t+ \: ~
【2】Héctor Peinado， Masa Aleckovic， Simon Lavotshkin，et al. Melanoma exosomes educate bone marrow progenitor cells toward a pro-metastatic phenotype through MET， Nature Medicine (2012). DOI： 10.1038/nm.2753
2 E. k- d) z% G: h. s. O【3】Martincorena I， Roshan A， Gerstung M， et al. Tumor evolution. High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin. Science. 2015 May 22；348(6237)：880-6. doi： 10.1126/science.aaa68067 z7 J  I& n* n0 U
【4】Thomas McKerrell，Naomi Park，Thaidy Moreno， et al. Leukemia-Associated Somatic Mutations Drive Distinct Patterns of Age-Related Clonal Hemopoiesis， Cell Reports (2015) doi：10.1016/j.celrep.2015.02.005! }8 N* j$ p/ P+ s7 o# u
【5】Martincorena I， Fowler JC， Wabik A， et al. Somatic mutant clones colonize the human esophagus with age. Science. 2018 Nov 23；362(6417)：911-917. doi： 10.1126/science.aau3879* e" C& E" m: G+ o5 b5 s& [5 Q4 U1 _
【6】Blokzijl F， de Ligt J， Jager M， et al. Tissue-specific mutation accumulation in human adult stem cells during life. Nature. 2016 Oct 13；538(7624)：260-264. doi： 10.1038/nature19768* V  R6 o3 O; O) L4 B" B8 I
【7】George Klein. Toward a genetics of cancer resistance roc Natl Acad Sci U S A. 2009 Jan 20； 106(3)： 859–863， doi： 10.1073/pnas.0811616106
$ m+ x- t5 F; I6 g) y1 {' j  E: I【8】Albrengues J， Shields MA， Ng D， et al. Neutrophil extracellular traps produced during inflammation awaken dormant cancer cells in mice. Science. 2018 Sep 28；361(6409). pii： eaao4227. doi： 10.1126/science.aao4227
0 Y, H+ q  p2 L  f【9】Deshka S. Foster，R. Ellen Jones，Ryan C. Ransom，et al. The evolving relationship of wound healing and tumor stroma， JCI Insight (2018) doi：10.1172/jci.insight.99911& E* p/ |8 @" T2 \
【10】No tumor is an island0 `# C# l4 M" A2 R: `8 R/ a/ d
Dr Kat Arney， Cancer Research UK
/ m3 b0 D0 T% k: R6 w