研究揭示增强免疫疗法疗效、对抗免疫抵抗性癌细胞的新方法

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Cell重大突破：研究揭示增强免疫疗法疗效、对抗免疫抵抗性癌细胞的新方法0 L, L6 `  }% n5 H& G1 x
来源：本站原创 2019-08-17 08:36
8 z0 ?4 V+ k) J* E" Q$ d2019年8月17日讯 /生物谷BIOON /——免疫疗法刺激病人的免疫系统对抗癌症。然而，尽管有很好的结果，但肿瘤细胞并不总是对这种治疗敏感。荷兰癌症研究所(Netherlands Cancer Institute)的研究人员在Daniel Peeper教授的监督下，利用CRISPR/Cas9技术，在肿瘤细胞中发现了一些与治疗耐药性有关的基因。通过使这些基因失活，癌细胞可以对免疫治疗更加敏感。相关研究成果于近日发表在《Cell》上。+ w" L6 o4 _# O* t3 D) w
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对免疫疗法的耐受性. Q# @7 Z9 c6 p/ d# a+ k, `( ?
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病人的免疫系统在对抗癌细胞方面起着重要的作用。特殊的免疫细胞(称为T细胞的白细胞)可以识别并杀死肿瘤。然而，有些肿瘤细胞以某种方式设法对抗这些免疫细胞，甚至对它们产生了抗药性。然后这些细胞可以自由地继续分裂。
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3 ?7 I* x/ ^4 A# D* L图片来源：Cell# f* ^2 e8 ]) D- J4 e( L
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肿瘤有绕过免疫系统的方法，比如通过在细胞外产生某些蛋白质来抑制T细胞的活动。然而，在所谓的检查点抑制剂的帮助下，这些抑制蛋白可以被阻断，使T细胞重新发挥最佳功能，消除肿瘤。这使得免疫疗法成为对抗各种癌症的最新突破；有些病人甚至很长一段时间没有癌症。
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不幸的是，尽管这种治疗方法对某些特定的病人效果很好，但许多肿瘤对免疫疗法有抗药性。需要一种不同的策略来对耐药肿瘤患者使用免疫疗法。% Q& ^; v6 a1 @& x
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如何使肿瘤对T细胞更敏感？6 b" F( m; U$ d; r
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在荷兰癌症研究所，Daniel Peeper研究小组的博士生David Vredevoogd和博士后Thomas Kuilman研究了如何使肿瘤对T细胞更敏感。以前的研究表明，一些肿瘤通过绕过T细胞分泌的一种细胞杀伤分子--干扰素gamma而对免疫治疗产生抗药性。Peeper说："我们想知道是否有其他的抵抗机制，更重要的是，我们是否可以通过新的干预手段让那些难以控制的肿瘤细胞再次对免疫疗法敏感。"
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9 c3 a: C$ s# V( }CRISPR / Cas9
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为了回答这个问题，研究人员使用了CRISPR/Cas9技术。理论上，这种相对较新的、功能强大的技术可以使细胞中大约20，000个基因中的每一个失活，然后研究其在特定过程中的作用。研究人员David Vredevoogd表示："在这种情况下，我们已经在一个大型CRISPR实验中识别了几个特定的基因，该实验使用了数百万个肿瘤细胞，如果这些细胞处于非活性状态，就会使癌细胞对T细胞更加敏感。"4 g4 A/ @7 T5 |! s
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平衡失衡导致肿瘤细胞死亡" x) ^2 l" R. o% k+ `

- Y* T% ~4 @7 f' U! D% J似乎与肿瘤对T细胞的耐药性有关的基因之一是TRAF2。该基因决定肿瘤细胞对肿瘤坏死因子(TNF)的反应。TNF是一种分子，与干扰素-γ一样，由活化的T细胞分泌。由于TNF发出不同的信号，所以它可以刺激和抑制肿瘤细胞。TRAF2基因参与刺激肿瘤细胞。博士后Thomas Kuilman："我们认为，如果我们特异性地灭活TRAF2，那么肿瘤坏死因子的肿瘤抑制作用将保持不变，平衡将转向肿瘤细胞死亡。这正是我们所看到的：当我们使TRAF2基因失效时，培养容器中的肿瘤细胞对非常低浓度的TNF也变得更加敏感。具有耐药性肿瘤的小鼠对免疫治疗也有更好的反应。"7 Q( ]' l3 a" L( w& `, ]
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CRISPR是一项用于实验室的优秀技术，但目前还不能用于癌症患者的治疗。Vredevoogd："因此，我们已经开始寻找抑制TRAF2的替代方法。在文献研究的基础上，我们发现了一种导致TRAF2分解的抗体。我们能够在实验室中证明，这种抗体确实使肿瘤细胞对T细胞分泌的TNF更加敏感。"4 D8 |' g3 L- `9 }5 B( ?

* a: K* d0 v# \6 DPeeper："通过这项研究，我们在实验室证明，通过抑制TRAF2基因，肿瘤可以对免疫治疗更加敏感。我们的下一个目标是提高能够降解TRAF2的抗体的有效性，并最终将其用于治疗对免疫疗法反应不佳的肿瘤。"（生物谷Bioon.com）
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' o" H$ B) _( p% s: ?$ R+ ?参考资料：
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0 Y) R! w" A# F6 Y9 G. D8 R" N1 G+ JDaniel S. Peeper et al. Augmenting Immunotherapy Impact by Lowering Tumor TNF Cytotoxicity Threshold. Cell. DOI： https：//doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.014
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