《柳叶刀》：阿司匹林防癌重要进展！

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《柳叶刀》：阿司匹林防癌重要进展！
* W7 g/ \9 b9 o# ^来源：奇点网 2020-06-16 16:018 z* t% ]6 x3 q% i4 q6 v
阿司匹林的防癌技能，终于又迎来重磅临床证据。
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昨天，顶级医学期刊《柳叶刀》发表了英国纽卡斯尔大学John Burn教授团队的重要研究成果：携带遗传性突变的肠癌高危人群，连续服用2年以上阿司匹林，能把肠癌的发病率降低50%；更厉害的是，阿司匹林的这种保护作用竟然能持续长达20年之久。
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- ^- B) m, a( B) K9 u5 C" {说起阿司匹林防癌，大家千万不要以为是近年来才兴起的热门研究方向。. @5 F' J: ]5 U9 O4 b3 \8 m
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实际上，早在1988年，科学家就在病例对照研究中观察到了阿司匹林的防癌潜力[2]。从那以后就一发不可收拾。据不完全统计，有100多个观察性研究发现了阿司匹林的防癌作用[3，4]。
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: c; z2 t, J# Z近年来，这个研究课题尤其火爆，有很多回顾性研究发现，阿司匹林的使用与癌症的发病率降低有关；还有很多基础研究发现了阿司匹林抗癌、防癌的分子机制。不过，也有很多研究发现二者之间没有关系。（想了解过往相关研究的朋友，回头可以看下文章开头的“阿司匹林专辑”）1 t5 b% x! q4 ?3 D1 k2 `" X# E
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“我在30年前就有一个想法：那些有结直肠癌遗传倾向的人，可以帮助我们了解阿司匹林是否真的可以降低癌症风险。”John Burn教授说[5]。
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% B8 f4 h  [* `4 s因此Burn教授决定把林奇综合征患者作为研究对象。林奇综合征又被称为遗传性非息肉病性结直肠癌，这些患者会携带MLH1、MSH2、MSH6、PMS2或EPCAM等基因的致病性突变，这些突变会导致DNA错配修复缺陷。, A# x" h% h  ~% s3 Z

( S0 t& l7 i: l" y9 X从目前的数据来看，林奇综合征导致的肠癌占全部肠癌的3%左右。这一比例虽然低，但是80%左右的林奇综合征患者最终会患上结直肠癌。除了肠癌之外，林奇综合征还与子宫内膜癌等多个部位的癌症高发有关。3 V% g# M  Y' e: a. V4 F

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& u' A! J3 m/ A  g5 \▲ John Burn教授
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经过数年的筹备，1999年，在英国癌症研究所和欧盟等多个组织和机构的支持下，Burn教授领衔的研究团队启动了Capp2（癌症预防计划）研究。
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这个研究于1999年1月到2005年3月之间，在全球范围内的43个临床研究中心招募了1071名林奇综合征患者，其中937人符合入组条件。/ t8 S4 d8 I: R( T  j2 |0 V: t

; N# F2 E8 \. d最终有861名患者愿意参加这个临床研究，平均年龄42岁。将所有患者随机分成两组，其中一组427人，每天吃600mg阿司匹林，持续2年或者4年（患者自行决定）；另一组434人，每天服用安慰剂。  G# ^/ E4 \' r' S: D
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研究的主要终点是阿司匹林干预2年之后，发现的结直肠癌的数量、大小和组织学阶段；次要终点是腺瘤和其他林奇综合征相关肿瘤的大小和数量。3 l+ ?6 v! T" a. u: u

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▲ 研究流程图
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" P4 r; G# a& l4 b; R; q2008年的时候，在所有的患者都完成阿司匹林干预之后，研究人员分析了一次数据，发现阿司匹林没有预防效果[6]。不过之前有研究发现，阿司匹林的保护作用显现的比较晚，因此研究人员决定延长随访时间。5 ~2 j8 r* ~. Z6 n: c+ V

' X4 d* M: Z, s, E到2011年，第一个接受阿司匹林干预的患者随访时间到10年，平均随访时间达到4年零7个月的时候，研究人员又分析了一次数据[7]：意向治疗分析显示，与安慰剂相比，阿司匹林对结直肠癌的预防作用依旧不显着。不过，当研究人员只分析那些干预时间超过2年的患者时，终于观察到了阿司匹林的保护作用。
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2 A4 ?, m( l/ d3 x$ N: Q' A距离第二次数据分析9年之后，研究人员又一次分析了Capp2研究的数据。这一次，所有的患者随访时间都超过10年，英国、芬兰和威尔士的参与者随访时间甚至长达20年。- U4 g- ^( j9 u, F% r

0 |' [  k" r; P3 L6 H) [总的来看，阿司匹林干预组有74人被确诊为癌症，发病率为17%；安慰剂对照组有89人确诊，发病率为21%。意向治疗分析两组差异不显着，如果只分析服药超过2年以上的患者，阿司匹林组风险降低37%，差异显着。两组的不良事件和依从性相似。- ?" |1 _+ q& Q( C8 |
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+ H+ l$ F( ^& U0 O4 u& X▲ 两组患者不同亚组的数据对比, L' \" i& W( }9 F0 p

! B& _# O, b5 a" v+ }3 K  o9 ~; N5 m具体到肠癌而言，阿司匹林干预组有40人被确诊为肠癌，发病率为9%；安慰剂对照组有58人确诊，发病率为13%。意向治疗分析显示，与安慰剂对照组相比，阿司匹林干预组患肠癌的风险降低35%，两组差异显着。如果只分析服药超过2年以上的患者，风险降低44%，发病率直接减半。
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2 q9 M8 n2 F3 R- e在单独分析阿司匹林对其他癌症的预防作用的时候，研究人员没有发现显着的差异。  \4 y$ [' t$ Z9 s& R( t

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▲ 阿司匹林在不同肿瘤类型，不同干预时间群体中的效果$ z- o4 u% e, C
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基于以上研究结果，哈佛医学院的Andrew Chan和Matthew Yurgelun总结了以下几点[8]：! N' y( y$ h/ v* J
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第一，林奇综合征患者每天口服600mg阿司匹林可大幅降低患肠癌的风险；
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第二，阿司匹林的保护效果，在5年之后才显现出来，早期观察不到；" A- H2 q+ m% a6 B

: X1 U" O4 |* E0 ]+ i- H第三，阿司匹林的保护效果持久，可持续20年的时间；- ]! r) y  `, v0 Z  E6 l( C
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第四，阿司匹林似乎也对子宫内膜癌有预防作用，阿司匹林组7例患者，对照组17例患者，虽然不具有统计学意义，但是值得进一步研究。
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3 N* @, B. ]4 o6 L实际上，近年来已经有很多指南建议林奇综合征患者考虑使用阿司匹林[9，10]，这项研究成果再次强化了上述推荐。. |  O+ E7 N- h% ]5 r

* Q" o3 \; m) n- T7 e# X* p尽管如此，研究人员认为，对于林奇综合征群体而言，阿司匹林的最优剂量和服用时间仍需要进一步研究。因为Capp2研究入组的患者比较年轻，之前的ASPREE研究发现，阿司匹林在65岁以上的老年人群体中的效果和副作用，与年轻人差异较大[11]。
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不过，无论如何，这个研究可能表明，对于林奇综合征群体而言，40岁左右的年纪，可能是最佳的干预时间。
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# K0 W& @( F& \% A! m& F6 RBurn教授表示，他和他的团队正在开展Capp3研究，这个研究会招募1882名林奇综合征患者，以探讨更小、更安全的阿司匹林剂量是否有一样的防癌效果。1 d6 a0 z6 J9 s2 u8 a/ ^5 i$ V

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& d. V' h) U/ y$ {5 U最后，虽然有很多指南的推荐，但是林奇综合征患者在决定服用阿司匹林预防肠癌之前，还是应该先咨询医生，以保证安全和最佳的效果。
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  k$ Q3 ^# H& ]$ f我们也期待Capp3研究取得成功。1 E5 V4 k0 X1 a. F9 f+ ~9 x

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