Science子刊：科学家揭秘促进动脉粥样硬化的分子位点

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Science子刊：科学家揭秘促进动脉粥样硬化的分子位点3 H7 Q, L; U) h8 F' c3 _
来源：生物谷 2021-04-11 19:364 _' Y2 L6 ]: f9 R
2021年4月11日 讯 /生物谷BIOON/ 来自美国圣路易斯华盛顿大学的Nathan O Stitziel教授带领团队，在《Science Translational Medicine》杂志上发表了题为“SVEP1 is a human coronary artery disease locus that promotes atherosclerosis”的研究论文。4 l2 ]* f9 G$ ^3 e& q5 z

* k) b/ Y+ ]  a) t( E与心脏代谢疾病相关的基因变异可以帮助确定治疗靶点。人类遗传学是发现潜在治疗靶点的有效方法，迄今为止，已发现160多个基因座与冠状动脉疾病（CAD）相关。但是，绝大多数基因座的致病基因尚不清楚，阻碍了将这些发现转化为新疗法。SVEP1突变曾被证明与冠状动脉疾病有关，来自华盛顿大学医学院心脏科心血管研究中心的Jung博士等人对这种细胞外基质蛋白在动脉粥样硬化中的作用展开了研究。他们发现SVEP1在动脉粥样硬化患者组织中由血管平滑肌细胞表达，在动脉粥样硬化小鼠模型中表达上调。SVEP1诱导平滑肌细胞增殖和分化，促进斑块炎症。因此，靶向SVEP1可以预防动脉粥样硬化。% [" B/ `8 @8 A$ J4 `
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为了表征SVEP1在动脉粥样硬化的发病机理中的作用，研究人员试图确定表达SVEP1的疾病相关组织和细胞类型。基因型组织表达项目的数据表明，包括冠状动脉在内的人类动脉组织表达SVEP1。为了确认动脉表达，研究人员对原发性冠心病患者的主动脉壁和乳内动脉的组织进行了原位杂交。在用血管平滑肌细胞标记物平滑肌α-肌动蛋白（SMα-actin）染色的细胞中很容易检测到SVEP1表达（图1A）。研究人员获得了在天然Svep1启动子下表达lacZ报告基因的小鼠，以确定鼠Svep1表达是否能重现人SVEP1表达。在年轻小鼠的健康动脉组织中，研究人员观察到低的β-gal表达，主要与VSMC共定位（图1B）。为了确定鼠Svep1是否在动脉粥样硬化的发展中表达增加，研究人员在诱导动脉粥样硬化后测定了小鼠动脉组织内Svep1的表达。在8周的动脉粥样硬化性高脂饮食（HFD）后，研究人员观察到相对于正常饮食（CD）喂养的对照小鼠，Svep1表达增加了2倍（图1C）。该表达与与SMα-肌动蛋白共染色的新内膜细胞共定位，提示VSMC表达（图1C）。
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在动脉粥样硬化的背景下，已证明多种细胞类型可表达VSMC标记。因此，为了检验这一假设新内膜内VSMC来源的细胞其SVEP1占主导地位，研究人员产生了APOE - / -小鼠的VSMC特异性敲除SVEP1（SVEP1 SMCΔ/Δ）小鼠。使用HFD喂养8周后，新内膜SVEP1的表达在SVEP1 SMCΔ/Δ小鼠几乎检测不到（图1D）。这些数据表明，血管平滑肌细胞源性细胞是动脉粥样硬化斑块中Svep1的主要来源。. x" m$ M6 P: Y0 e- y0 ]4 M% R
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SVEP1在病理条件下由VSMC表达，DOI: 10.1126/scitranslmed.abe0357) `* A3 \; f8 R2 i

, F2 D$ q) e, q! D% e3 l' ~* }& T为了研究Svep1对动脉粥样硬化的影响，研究人员构建了Apoe -/-和Svep1 +/- Apoe -/-小鼠，进行了为期8周的HFD并分析了产生的动脉粥样硬化斑块负担。在体重，血浆总胆固醇，甘油三酸酯和葡萄糖的基因型之间未观察到差异（图2A，B），但相对于对照组，Svep1 +/- Apoe -/-小鼠中斑块负荷的显著减少（图2C, D）。Svep1缺乏还导致主动脉根部新内膜内巨噬细胞染色减少（图2E）。
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Svep1缺乏会消除动脉粥样硬化，DOI: 10.1126/scitranslmed.abe0357& b% X$ O6 o7 ?! j, m4 m. _
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接下来研究人员想知道人类SVEP1 CAD相关的D2072G错义多态性是否与人类SVEP1水平的改变有关。研究人员发现2702G风险变异体（SVEP1 CADrv）与循环血浆SVEP1的显着增加相关（图4A），表明SVEP1蛋白水平升高与CAD风险增加有关。接下来，研究人员想知道对于影响SVEP1蛋白水平的其他遗传变异是否也是这样，他们使用INTERVAL研究的公开数据对与SVEP1蛋白水平相关的顺式作用变体进行了分类（图4B），发现SVEP1蛋白水平升高与CAD风险增加有因果关系（图4C，D）。+ s$ j) f/ l% _  H- E

3 L, H! E. W4 F" fSVEP1的血浆水平与人的CAD有因果关系，DOI: 10.1126/scitranslmed.abe0357
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0 o, ~8 m! {7 I# g' I! k人类基因组研究在确定疾病的治疗靶点方面有很大的希望，但在转化研究结果方面的一个重大限制是确定特定的因果基因，这些基因是观察到的统计关联的基础。在之前的一项研究中，研究人员发现SVEP1的低频多态性与人类冠心病风险密切相关，但尚不清楚SVEP1是否是该位点的致病基因。在该项研究中，Jung利用实验性小鼠模型和孟德尔随机分组首次报道SVEP1与冠状动脉疾病有关。Jung的互补小鼠模型表明Svep1缺乏显着消除了动脉粥样硬化的发展。同样，研究人员的孟德尔随机化分析表明，可能存在治疗窗，可以安全地靶向SVEP1水平。这些发现表明，靶向SVEP1或选择性调节其相互作用可能是治疗和预防冠状动脉疾病的可行策略。（生物谷Bioon.com）
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; t( i1 g8 w+ i6 O参考文献
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, c% N1 f8 }5 a2 w  W  ~1、Jung, In-Hyuk et al. “SVEP1 is a human coronary artery disease locus that promotes atherosclerosis.” Science translational medicine vol. 13,586 (2021): eabe0357. doi:10.1126/scitranslmed.abe0357；
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2、Winkler, Michael J et al. “Functional investigation of the coronary artery disease gene SVEP1.” Basic research in cardiology vol. 115,6 67. 13 Nov. 2020, doi:10.1007/s00395-020-00828-6；
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: i. D9 A7 \2 n7 _' ^% f- J3、Rotllan, Noemi et al. “Genetic Evidence Supports a Major Role for Akt1 in VSMCs During Atherogenesis.” Circulation research vol. 116,11 (2015): 1744-52. doi:10.1161/CIRCRESAHA.116.3058950 ]* b7 c4 J: v5 ]) c) `. ^4 J, w

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