益生菌还能预防老年痴呆？

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益生菌还能预防老年痴呆？* w: x: [4 j5 t0 K
1.        微生物
3 K3 E3 |; f! h来源：丁香学术 2021-09-23 12:58
/ L8 l6 @# }: S1 ~) x  老年痴呆症多发生于老年前期和老年期，65 岁以后发病者则称为老年性痴呆，即阿尔茨海默病（Alzheimer's disease， AD）。目前，全球共有约 5000 万人受到痴呆症的困扰，已成为世界范围内的重要健康问题。中国现有超过 600-800 万的 AD 患者。有人说，老年痴呆症是最恶毒的上帝魔咒。因为它病因不明，没有药物可以对: Q+ e/ y) ~' |) g

1 {+ O/ x* s7 w3 c4 F' X老年痴呆症多发生于老年前期和老年期，65 岁以后发病者则称为老年性痴呆，即阿尔茨海默病（Alzheimer's disease， AD）。目前，全球共有约 5000 万人受到痴呆症的困扰，已成为世界范围内的重要健康问题。中国现有超过 600-800 万的 AD 患者。
7 U9 ^% L" A0 N3 z3 R( J, J有人说，老年痴呆症是最恶毒的上帝魔咒。因为它病因不明，没有药物可以对因治疗，只能延缓病程。虽然此前已经研究了多种治疗 AD 的方法，但均未显示出改善疾病的效果，这可能是由于 AD 进展过程中给药时机不佳。+ I& D% A# k- Q# q# z7 a- r+ H
最近的临床研究表明 AD 临床症状出现的二十年前，就出现了 β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）斑块和过度磷酸化 tau 蛋白的纤维缠结为特征的病理变化，而使用选择性靶向蛋白聚集的单克隆抗体进行早期干预则显示出很好的治疗潜力。这表明早期诊断和干预对于 AD 以及轻度认知功能障碍（Mild cognitive impairment， MCI）的缓解是必要的，且具有积极的意义。
+ ]+ G; _& P4 ~+ K* N- S, P越来越多的研究表明肠道微生物群是肠脑功能的关键调节剂之一。微生物群和大脑通过各种途径相互交流，包括免疫系统、迷走神经和肠神经系统（即微生物群-肠脑轴系统）。因此，通过探索微生物群-肠-脑轴之间的关系，寻找维持大脑健康的靶向微生物群，成为有前景的疾病干预措施。( V  U6 T# Z! R
最近，来自日本东京工业大学的 Takuji Yamada 团队在 Cell Reports Medicine 杂志上发表了题为 Identification of Faecalibacterium prausnitzii strains for gut microbiome-based intervention in Alzheimer's disease-type dementia 的研究性论文。通过粪便 16S rRNA 基因测序比较了健康、轻度认知功能障碍（Mild cognitive impairment，MCI）和阿尔茨海默病（Alzheimer's disease， AD）组的肠道微生物组成，发现肠道关键菌株——普拉梭菌 Faecalibacterium prausnitzii（F. prausnitzii）具有保护人避免患上痴呆症的作用，强调了 F. prausnitzii 菌株可作为基于肠道微生物手段干预 AD 型老年痴呆的潜在人群。/ d  M  w1 h7 I: w% `
研究内容9 d7 T% ]; U7 r1 U+ C
首先，为了确定潜在的具有预防 MCI 的微生物种群，作者进行了横断面研究。作者在日本群马县草津收集了健康组、MCI 组和 AD 组的人类粪便样本。通过 16S rRNA 基因测序分析肠道微生物组成，共检测到 129 个属。之后，作者使用 Bray-Curtis PCoA 和置换多元方差分析（PERMANOVA）来检测整体属的组成概况。! [9 v. r( [  \- h% j
结果显示在健康组和 MCI 组之间，微生物属组成有差异（R2 = 0.0465，p = 0.0968），但在健康组和 AD 组之间没有差异（R2 = 0.0534，p = 0.1423）。其中，MCI 和 AD 组的距离显着高于健康组。而各组之间的 Shannon-Wiener 阿尔法多样性指数则没有差异。! C3 m4 R& g, a# `. u% y* j# T$ c8 W
在 129 个属中，ALDEx2 的差异丰度分析显示，6 个属的丰度在健康组和 MCI 组之间存在显着差异。与健康组相比，MCI 组的 Faecalibacterium， Ruminococcaceae， Anaerostipes， Ruminoccocus＿C 以及 CAG-41 菌株丰度显着减少，MCI 组的 Prevotella 丰度则显着增加。Eubacterium 的丰度在健康组和 AD 组之间存在显着差异。
- R! O7 Y, W) H( \, r进一步，作者发现 Faecalibacterium prausnitzii 菌株丰度与 MCI 疾病相关性最为显着，在 MCI 组中该菌株丰度有明显下降。
5 B9 B( Q8 c. P" [! S7 |7 a! N5 _8 P基于肠道微生物组成的比较分析，作者进一步选择并且分离得到了 F. prausnitzii 菌株作为预防轻度认知功能障碍的最有希望的候选者。
$ O/ ?  Z- d. f  A9 s9 q为了检查 F. prausnitzii 与认知能力之间的因果关系，作者将分离得到的 F. prausnitzii 菌株用于 AD 小鼠模型，并成功鉴定出了其中两种有效菌株 Fp14 和 Fp360。
5 c3 z: X4 F+ A. e5 y$ {4 U对注射 Aβ 的小鼠进行 Fp14 和 Fp360 口服处理，结果显示活的 Fp360 在 Y 迷宫测试和被动回避测试中可显着改善 Aβ 诱导的认知障碍，但巴氏灭菌后的 Fp360 却没有此效果。有趣的是，在 Fp14 处理的小鼠中，巴氏灭菌后的 Fp14 可显着改善Aβ 诱导的认知障碍。
* f' U& u( }  k2 v2 |1 y在确定 Fp14 和 Fp360 为有效菌株后，通过全基因组比较和宏基因组鸟枪法测序确定了仅在这些有效菌株中发现的特定直向同源物，并且健康组比 MCI 组中更丰富。此外，代谢组和 RNA 测序（RNA-seq）分析表明 Fp14 与宿主氧化应激以及大脑中的线粒体功能之间存在关系。
4 F/ _3 G2 J9 D, u2 Y# O% H( u% [由于 F. prausnitzii 的一个局限性是其对氧气的高度敏感性，因此进一步探究了巴氏杀菌法后获得的灭活 Fp14 是否具有缓解大脑认知障碍的功效。因此，作者对巴氏杀菌后的 Fp14 进一步分析，对从行为动物实验中获得的海马体进行了代谢组学和 RNA-seq 分析，以探索潜在的疗效机制。
1 E) p: f$ j3 a- Q代谢组分析检测到 355 种代谢物。其中，巴氏杀菌后的 Fp14 显着降低了胸腺嘧啶和 N6-甲基-2'-脱氧腺苷的含量，同时辛二酸也有降低的趋势。据报道，这些代谢物与氧化应激和线粒体功能有关。RNA-seq 分析还检测到 15 个差异表达的转录本。其中，巴氏杀菌后的 Fp14 显着减少了蛋白 PACS-2 的转录水平，据报道，该蛋白也与线粒体功能有关。(生物谷Bioon.com）' K9 d( K* w% v* i3 R  [