Nature重磅：这种致死率最高的恶性肿瘤，或将迎来精准治疗时代

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Nature重磅：这种致死率最高的恶性肿瘤，或将迎来精准治疗时代
0 B5 o9 y- x+ {; B1.        精准治疗
& I4 {+ J5 P4 @( f来源：生物探索 2021-09-27 12:16
$ A; K  \2 z( A8 e   据世界卫生组织的数据显示，目前全球超过19亿成年人超重，其中6.5亿人肥胖。中国是肥胖人口最多的国家。肥胖已经成为全球范围内的流行病。众所周知，长期肥胖会导致胰岛素抵抗，并进而发展为2型糖尿病和其他重大疾病，而且，还包括抑郁症。据统计，全球超过五分之一的人在一生中的某个阶段经历过抑郁症。症状包括持续的悲伤、绝望、懒散、睡眠3 f+ d% F' b- P

5 |$ ^( x9 g8 @! Q, K肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞型肺癌（NSCLC）包括鳞癌、腺癌、大细胞癌和一些不常见类型，约占所有肺癌的80%。与小细胞癌相比，NSCLC生长较慢，转移相对较晚，多数患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。* @- L# K* E$ g! z# d
在过去20年中NSCLC的治疗取得了重要进展，小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor， TKI)和免疫疗法的联合使用给患者带来了前所未有的生存益处。
  R, Z' u: h0 m# o, i( v5 z8 d/ e近期，美国德州大学MD安德森癌症中心的John V. Heymach团队发现，按照结构和功能对表皮生长因子受体（EGFR）突变进行分类，可预测EGFR突变型NSCLC的药物反应，为患者匹配合适的靶向药物提供了一个更精准的框架。相关研究结果于2021年9月15日发表在Nature期刊上，题为“Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC”。# O1 G4 B; S; n& d, u; [. w$ `
通常，EGFR突变发生在18-21号外显子，是NSCLC的已知驱动突变。靶向治疗被批准用于"经典"突变和少数其他突变的患者。然而，对于其他EGFR突变尚未发现有效的治疗方法，而且非典型EGFR突变的频率和对药物敏感性的影响尚不清楚。5 x8 m! G+ I0 w' J% k( a. Y3 f
针对这一问题，Heymach团队分析了来自五个不同据库的11619名EGFR突变NSCLC患者的突变情况，其中，67.1%的患者有经典的EGFR突变，30.8%有非典型的EGFR突变，2.2%两者都有。同时分析这些患者的治疗失败的时间（time to treatment failure， TTF），发现无论使用何中类型的TKI，非典型突变患者的TTF明显短于经典突变患者。
) N) _" P3 p1 h& M+ \$ f1 D随后，研究人员创建了76 个具有EGFR 突变的细胞系，对比 18 种EGFR 抑制剂对其进行筛选，观察到四个不同的EGFR突变亚群：远离ATP结合口袋的经典类突变、T790M样突变、外显子20环插入突变、 PACC突变。比较发现基于结构-功能的分组比基于外显子的分类更更具预测性。通过计算每个突变的药物敏感性、分类、回归树（CART） 分析，进一步验证了这种基于结构的亚群方法的有效性。
; N; D& n" `) }) ]) ]; M3 P+ [此外，研究发现外显子20突变对TKIs的反应是异质的，其中某些突变对 EGFR TKIs 具有泛敏感性，而Ex20ins-L 只对第二代TKI敏感。这表明外显子内的突变是异质的，基于外显子的分类不是指导治疗决策的最佳选择。同时发现，T790M样突变对对第三代 TKIs、 ALK和PKC抑制剂具有较高的选择性；PACC突变对第二代TKI非常敏感；经典类突变对所有类别的TKI都很敏感，特别是第三代。这些结果表明，基于结构-功能的分组能为患者提供更敏感、更精准的治疗方案。(生物谷Bioon.com）2 C- w4 y& J7 t, H* V; E) R8 F
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