Molecular Cell: 肌醇通过直接靶向AMPK作为线粒体分裂的天然抑制剂

yinfuhua

Molecular Cell: 肌醇通过直接靶向AMPK作为线粒体分裂的天然抑制剂, X2 u5 d2 F. ]
1.        AMPK3 }1 I1 V6 j+ g
来源：本站原创 2021-09-27 10:137 k% K# L2 m$ M
线粒体融合和分裂调控的线粒体动力学维持着线粒体的功能，线粒体功能的改变突显了各种人类疾病。肌醇是一种关键的代谢物，直接限制ampk依赖的线粒体分裂，而不依赖于其作为磷酸肌苷生成前体的经典模式。
4 M+ @7 v- S5 B7 n: _' W' r8 y线粒体融合和分裂调控的线粒体动力学维持着线粒体的功能，线粒体功能的改变突显了各种人类疾病。肌醇是一种关键的代谢物，直接限制ampk依赖的线粒体分裂，而不依赖于其作为磷酸肌苷生成前体的经典模式。IMPA1/2缺乏导致肌醇减少引起AMPK激活和线粒体分裂，而不影响ATP水平，而肌醇积累则阻止依赖AMPK的线粒体分裂。代谢应激或线粒体损伤导致细胞和小鼠肌醇下降，从而引发依赖AMPK的线粒体分裂。肌醇直接与AMPKγ结合，与AMP竞争AMPKγ结合，从而限制AMPK的激活和线粒体的分裂。
3 D9 s) }  \1 d* o8 f7 ]5 M- d ! T6 h# `5 n6 Y4 W
图片来源: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.08.025
$ g6 B( f3 _! z' l# C( c( {磷脂酰肌醇是磷脂酰肌醇(PI)的磷酸化形式，在不同的信号事件和生物过程中发挥重要作用。磷脂酰肌醇4-磷酸(PI(4)P)和磷脂酰肌醇(4，5)-二磷酸(PI(4，5)P2)等磷脂酰肌醇是控制蛋白质募集、膜动力学和离子通道活性的关键。来自PI(4,5) p2的肌磷脂代谢产生重要的第二信使，如肌醇(1,4,5)三磷酸(IP3s)和二酰基甘油(DAG)，分别诱导钙释放和蛋白激酶C激活，以协调细胞凋亡和细胞生长。肌醇(以下简称肌醇)是生产磷脂酰肌醇和磷脂酰肌醇的前体。肌醇的主要功能归因于它转化为磷酰肌醇和/或不同的磷脂酰肌醇。
0 \+ ^  z" Y- I+ o4 g  q! G( S肌醇代谢缺陷与病理性疾病有关，包括胰岛素抵抗、肾功能衰竭、多囊卵巢综合征(PCOS)、神经疾病和生殖问题。在肌醇相关基因敲除小鼠的动物模型中，根据DNA芯片的研究，额叶皮质中许多线粒体相关基因的上调与锂治疗的小鼠相似，表明肌醇代谢可能在线粒体功能的调节中起着重要作用。7 X- ?# T/ L& L' B4 T) \* {; o& Y3 Q
线粒体在能量生产、氧化还原平衡和代谢控制、信号调节、存活和增殖等方面发挥着重要作用。Mito-线粒体代谢和维持线粒体功能的动力学受到包括裂变和融合在内的两个不同过程的严格调控，这两个过程协调了线粒体的整体长度和连通性。线粒体的异常动力学突显了多种人类疾病，如癌症、神经疾病和心血管疾病。
- c/ u3 F3 k  m2 o6 c  U9 u4 X肌醇是一种由两步酶反应生成的代谢物。第一个反应涉及葡萄糖-6-磷酸(G6P)的转化，葡萄糖-6-磷酸(G6P)主要来源于葡萄糖代谢的第一步，转化为一磷酸肌醇(IP)。第二个反应通过肌醇单磷酸酶(Impa)使ip脱磷酸化而产生肌醇，它由两种不同的亚型组成，即impa1和impa2。有趣的是，作者的免疫荧光(IF)检测显示IMPA1主要定位于线粒体，这表明IMPA1/肌醇在调节线粒体功能中的潜在作用。
# p0 J8 y; l1 V2 v" S0 y+ B- _/ h   l5 c6 O! Y) C. \- l
肌醇通过直接靶向AMPK作为线粒体分裂的天然抑制剂" o2 N' ^0 X; {; k  s% U8 J7 L! B
图片来源: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.08.025$ B; ?) J8 T7 Z
总之，该研究提供了令人信服的证据，表明肌醇是第二个信使，它直接与AMPKγ结合，限制AMPK的激活，从而诱导线粒体分裂。这项研究扩大了作者目前对肌醇如何调控新的信号和生物过程的理解，而不仅仅是它在PI循环调节中的经典作用。AMPK是一种肌醇感受器，通过检测细胞内的肌醇梯度来调节其活性，从而调节线粒体动力学。
8 p  l. V& T5 [2 S/ b( y- n由于线粒体动力学的失调是各种人类疾病的基础，作者推测某些与IMPA1/2或CDIPT突变相关的人类疾病可能是由肌醇水平的改变引起的异常ampk依赖的线粒体裂变引起的。作者认为，肌醇治疗、激活IMPA1/2和/或靶向CDIPT可能是缓解与AMPK依赖的线粒体动力学异常相关的各种人类疾病的有前途的策略。（生物谷 Bioon.coom）
4 V, C, s( D) M4 [参考文献
. a; {3 m9 I8 g. K  U5 ^8 k5 ?$ N- U( o2 vChe-Chia Hsu et al. Inositol serves as a natural inhibitor of mitochondrial fission by directly targeting AMPK. Mol Cell. 2021 Sep 16;81(18):3803-3819.e7. doi: 10.1016/j.molcel.2021.08.025.
9 s0 ]7 K! S/ I8 Z6 g) [) _& X& a% b$ x/ e1 _% u. q8 Y( ~