Nat Immunol: 巨噬细胞促进饮食诱导的肥胖和代谢性炎症

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Nat Immunol: 巨噬细胞促进饮食诱导的肥胖和代谢性炎症4 }$ L7 u' \3 e) x9 ?: l! G
1.        巨噬细胞
* j) \% n! K3 j6 i9 h- e来源：本站原创 2021-09-30 11:20
- |7 w( @. E3 J' X6 Z2 L代谢性炎症与肥胖密切相关，并与代谢性疾病的发病机制有关。FTO与多基因肥胖有最强的遗传关联，IRX3介导FTO对体重的影响。然而，IRX3在什么细胞中以及如何进行这种控制还知之甚少。
" D6 O' E+ r" g) i4 [$ \$ E; [代谢性炎症与肥胖密切相关，并与代谢性疾病的发病机制有关。FTO与多基因肥胖有最强的遗传关联，IRX3介导FTO对体重的影响。然而，IRX3在什么细胞中以及如何进行这种控制还知之甚少。在此，作者报道巨噬细胞IRX3促进代谢性炎症，从而加速肥胖和2型糖尿病的发展。具有髓系特异性IRX3缺失的小鼠可以通过增加适应性产热来预防饮食诱导的肥胖和代谢性疾病。
; R% R0 A' v2 G' _. k, C从机制上讲，巨噬细胞IRX3促进促炎细胞因子的转录，从而抑制脂肪细胞的肾上腺素能信号，从而抑制脂解和产热。JNK1/2磷酸化IRX3，导致其二聚化和核转位进行转录。此外，脂多糖刺激通过抑制IRX3的泛素化来稳定IRX3，从而增强了IRX3的转录能力。: H4 S5 `! h8 Y# c

2 f0 A: N3 E/ _, _图片来源：https:/ / doi.org/10.1038/ s41590-021-01023-y
; R' |+ C) ]" S  v8 a5 T肥胖是由能量失衡引起的脂肪组织堆积，也就是说，能量摄入长期超过能量消耗。脂肪组织，包括棕色脂肪组织(BAT)和白色脂肪组织(WAT)，在哺乳动物的能量平衡中起着至关重要的作用。WAT在营养充足时储存能量，而BAT通过线粒体解偶联蛋白1(UCP1)介导的解偶联呼吸来耗散能量产生热量。
. k) E; ?1 B  k6 X6 b脂肪细胞的一个亚群，主要分布在皮下脂肪细胞(SCW AT)，称为米色脂肪细胞，当暴露在冷环境或生热刺激下时，表达UCP1和其他产热相关蛋白来产热。经典的棕色脂肪细胞和新发现的米色脂肪细胞的适应性产热作用可以增加全身的能量消耗，因此有可能预防肥胖及其相关的代谢性疾病，如2型糖尿病，这两种全球流行病成为主要的公共卫生威胁和人类社会的沉重经济负担。. \: O- }" h6 l5 R
除脂肪细胞外，脂肪组织中还存在不同类型的免疫细胞，其中巨噬细胞是研究最广泛的细胞，被称为脂肪组织巨噬细胞(Atms)。在健康和动态平衡的条件下，ATNs与脂肪细胞协同工作，协调全身的能量新陈代谢。然而，慢性能量过剩刺激脂肪组织扩张并创造一个微环境，在这个微环境中，促炎巨噬细胞被招募和激活，通过局部产生白细胞介素(IL)-1、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)来促进慢性炎症。3 q  i$ D2 ?- t7 B* w
脂肪量和肥胖相关基因(FTO)的非编码变异与人类多基因肥胖有着最强的遗传关联。FTO基因缺失的小鼠显示体重和脂肪量减少。相反，在全球范围内过度表达FTO的小鼠表现出肥胖表型。然而，FTO的表达或功能并没有与其肥胖相关的变异直接相关。( v: y, v/ Z2 ~

2 e4 j  r9 T- ^. k  u- I- |5 P( D磷酸化的IRX3作为转录因子促进促炎基因的表达; _9 |; Q0 V6 s9 \3 _; v. @6 r
图片来源：https://doi.org/10.1038/ s41590-021-01023-y
& V& K% G* g( `在此，作者报道了巨噬细胞IRX3在控制体重、代谢性炎症及其相关的胰岛素抵抗和代谢功能障碍中的新功能。作者发现IRX3在巨噬细胞中被JNK1/2磷酸化和激活时，通过与其启动子区域结合促进促炎基因表达，从而抑制脂肪细胞脂解和产热。这些发现揭示了IRX3在ATMs中调节能量消耗和葡萄糖稳态的一个意想不到的作用。（生物谷Bioon.com）
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Jingfei Yao et al. Macrophage IRX3 promotes diet-induced obesity and metabolic inflammation. Nat Immunol. 2021 Sep 23. doi: 10.1038/s41590-021-01023-y.5 R7 d; l$ g; X' A+ {  D4 t