再生过程中的干细胞演化

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至于为什么造血干细胞首先被认识，可能的原因是血细胞和淋巴细胞更新速度较快，使我们能容易观察到它们的表型改变及作为干细胞的特性。相反，导致我们忽视骨髓基质细胞的功能角色的可能原因是机体的其它组织或器官的细胞再生或自我更新速率较慢或不明显，一些组织如神经细胞及心肌细胞，几乎在一生中不发生更新或替代，另外一些组织只在损伤后，细胞再生才表现的较为明显，如肝脏或肌组织等。

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在发育过程中，造血干细胞首先在卵黄囊产生（E7-12），然后向胚胎肝（E10-出生）、脾（E11-出生）、胸腺等处迁移，至出生前又迁移到骨髓，并在那里定居，且终生维持造血活性。因造血干细胞细胞是BMS的子代细胞，我们认为BMS细胞同样起始来自内细胞团（inner cell mess），此细胞具有发育多能性，目前从小鼠和人的ICM中已成功分离到胚胎干细胞；因此我们认为BMS细胞与胚胎干细胞在性质上是同一类细胞，它们从ICM中启始，然后迁移至卵黄囊，随着发育进程，又进一步迁移至胎肝等处，并最终选择骨髓作为终生“定居之处”。这也许是生物在进化过程中最合理的一个选择。

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BMS细胞虽然在骨髓中“定居”，但保持“迁移（migration）”特性和“归家（homing）”能力，它们通过血管为“公路”，血流为“载体”，可到达机体的任何一个器官或组织部位，以发挥再生和修复损伤组织的功能角色，此也符合机体在进化上的功能完整性。

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在成体中，BMS细胞一方面通过增殖分化产生造血干细胞，以补充和维护造血及淋巴系统的稳态；另一方面，也可补充机体其它组织及器官的细胞更新需要，此过程与造血系统一个关键区别是，在血液中游行的BMS细胞获得贴壁生长特性，它即可分化为血管内皮细胞，也可通过血管内壁，象免疫细胞一样以阿米巴样运动形式通过血管壁而进入实体组织。并在组织中定居。     ; f9 [5 Y6 Y/ L8 ]4 c# h+ s
     位于毛细血管外侧与内皮细胞相邻的周细胞很可能为这种细胞，它们在形态上扁而有突起。实验证明，周细胞具有分化和增殖潜能，在血管生长和再生时，能分化成为成纤维细胞和平滑肌细胞等，这种细胞在正常组织中数量极少，但在损伤及正在修复的组织中，被观察到在数量上明显增多。我们推测，BMS细胞对实体组织细胞的补充或修补通过周细胞形式进行。目前被分离和鉴定的各种组织干细胞也很可能为这类细胞，它们在分离后进行移植时，当然能向各种组织细胞分化。

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我们知道，即使在正常生理状况下，每天也有成千上万的各种细胞因衰老而发生死亡（成人1%），在血液系统中此现象表现得尤为明显。机体为维持体内稳态，每天需产生相等数量的细胞、以再生方式进行补充。到目前为止，我们已对造血系统的细胞新旧交替机制有了一定的理解，那么在生理状况下，机体其它组织的新旧更替机制又是怎样发生和完成的呢？

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虽然在成体组织中有多种干细胞被成功的分离和鉴定，但这些细胞到底在形态和细胞标志上有什么特性或共性并不清楚，在组织中所处的位置也一直不能明确。对此，根据以上所述的BMS细胞及干细胞特点，我们认为在成体组织中各种组织干细胞为：获得贴壁生长特性的BMS子代细胞，它们包括处于毛细血管周围的周细胞。

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在正常生理状况下，“定居”骨髓的绝大多数BMS细胞（99.5%）处于休眠状态（G0期），仅0.65%的BMS细胞在血液中“游行”和“巡逻”。当某些组织中的细胞因衰老等原因死亡时，此部位会产生一“位置缺陷”信号，此信号的产生不仅来自细胞死亡后留下的位置空缺信号，且细胞破裂后释放的胞内细胞因子及蛋白分子，也可产生此部位局部浓度梯度的改变（对血细胞来说主要是浓度梯度的变化，在这里我们不作讨论）。6 n% e7 k( Y$ i: ~6 }8 H
       这些因变化而产生的信号将使干细胞在相应的毛细血管位置处发生停留，并被粘附，同时以阿米巴样运动形式通过血管壁；在组织及器官的微环境影响下，它们可一步步的进行增殖和分化，产生相应组织的细胞，最后补充已死亡细胞留下的空缺位置。现有的证据显示，胞外基质（ECM）负责细胞的粘附和迁移、细胞因子负责细胞的分化、浓度梯度则负责细胞的增殖。

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从目前已被分离或鉴定的各种组织干细胞的实验证据来看，它们几乎都与毛细血管存在或多或少的关系，因此我们推测这些分离和被鉴定到的各种组织干细胞也会包括正在毛细血管中游行的BMS细胞，当然在毛细血管周围定居、少量存在的周细胞也应包括在内，此符合目前干细胞被分离都在数量上极少的现实。

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肝脏的再生能力表现得很是明显，但到目前为止，肝干细胞是否存在一直没有明确的实验证据支持。有人认为肝卵圆细胞符合肝干细胞的标准，但在生理状况下，它们位于何处，却一直不能明确，它们只在肝切除及用CCL4处理（抑止细胞增殖）后才大量产生，对此我们认为机体在细胞增殖受抑制时，会产生一应急反应，使它的上游细胞大量产生，所以我们认为肝卵园细胞为BMS细胞的上游子代细胞，即肝脏细胞的前体细胞，它们在数量上会大量增加的原因是应急反应（肝切除）、下游的细胞增殖受抑制所引起的反应性结果。Peterson等已证明BMS细胞能发育成肝脏细胞，因此可推断肝细胞的再生源细胞来自BMS细胞的增殖和分化补充，肝强大的再生能力可能是因为肝脏本身具有丰富的血供，容易获得BMS细胞的增殖补充。

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与生理性再生相似，BMS细胞同样负责组织损伤或病理情况下的细胞再生补充。当因为各种原因造成组织损伤后，坏死部位留下的位置“空缺”及死亡细胞释放的胞内物质，都会引起局部浓度梯度的改变。这些被释放的因子及浓度梯度的改变将给机体一损伤大小程度的信号，此可刺激机体促进BMS细胞向损伤部位迁移，并在那里发生粘附及停留；然后通过分化及增殖程序最终补充损伤后留出的组织空缺。同样，胞外基质（ECM）负责细胞的迁移和粘附，细胞因子负责细胞分化、浓度梯度负责细胞的增殖。但此再生方式对机体会留下“缺陷”——疤痕的形成，此影响组织或器官的正常功能发挥。
# K; o8 o1 d/ P+ R& n; D6 U# d        在组织损伤范围较大情况下，损伤可造成血管破裂，在这种情况下BMS细胞直接在伤口处粘附、停留，但此环境下BMS细胞不能按正常发育程序进行增殖分化，因为此环境与原组织的微环境已发生改变，于是干细胞采取捷径，以最简单的折中方式进行分化，主要产生间充质细胞进行填充，此造成疤痕组织的形成。大量的实验提示，骨髓基质细胞最易发育成间充质细胞，骨髓基质细胞的另一个名称是骨髓间充质细胞，我们认为骨髓基质细胞应是BMS细胞最易分化形成的一种细胞类型。