Sox6的表达区分了黑质背侧和腹侧偏倚多巴胺神经元，具有独特的特性和胚胎起源

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Sox6的表达区分了黑质背侧和腹侧偏倚多巴胺神经元，具有独特的特性和胚胎起源
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来源：本站原创 2021-12-06 10:45
6 V! o5 V+ j. s4 n9 ~帕金森病黑质致密部(SNc)腹侧层多巴胺(DA)神经元明显退化，背侧层多巴胺(DA)神经元相对完好。定义每个SNc层的分子、功能和发育特征对于理解它们不同的易感性至关重要。! J& I4 e/ A$ p
帕金森病黑质致密部(SNc)腹侧层多巴胺(DA)神经元明显退化，背侧层多巴胺(DA)神经元相对完好。定义每个SNc层的分子、功能和发育特征对于理解它们不同的易感性至关重要。作者证明了Sox6表达区分了SNc中腹侧和背侧偏倚DA神经元群体。腹侧SNc中的Sox6+群体包括一个Aldh1a1+子集，并在支撑脆弱性的基因通路中富集。Sox6+神经元投射到背侧纹状体，并表现出与加速相关的活动。% i; p* I0 }) z  q' l
神经元投射到内侧、腹侧和尾侧纹状体，并对奖励作出反应。此外，作者发现这种成人分化在发育早期就已编码。总的来说，该工作证明了SNc的双重起源，导致DA神经元群具有不同的分子轮廓、投影和功能。0 L  H7 p9 Y# [' |

$ b# s) r6 C3 E: ]0 ?+ d图片来源：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.1099754 R; r; O+ Q2 q* p
黑质紧致部(SNc)是多巴胺(DA)的关键神经元簇，其组成不均匀。早在60年前发现DA之前，Hassler就已经证明，在尸检帕金森病(PD)中，大脑神经退行性变在腹侧SNc比背侧SNc更明显，这一发现已被DA神经元标记的免疫标记技术证实，并导致了SNc腹侧和背侧层的描述。揭示这些层之间的分子、解剖学和功能差异将有助于解释它们对PD的敏感性，但它们仍有待充分阐明。
9 a; f9 A8 `' D4 x" @4 }& Z2 r除了基于选择性脆弱性的区分，最近的研究表明SNc DA神经元的生理和功能异质性。生理上，SNc神经元的差异在于其T型钙通道介导的反弹兴奋性、超极化激活的环核苷酸门控(HCN)通道电流大小或突发性。在功能上，一些SNc神经元对奖励刺激有反应，而其他位于SNc外侧或SN侧部(SNpl)的神经元也对厌恶刺激有反应。
9 r# @8 z+ _& s( @8 a& M6 gSNc神经元的轴突投射到背侧纹状体(DS)，其活动时间锁定在运动上，而那些投射到腹侧纹状体的轴突表现出更多的回报反应。在运动过程中，有些在加速过程中被激活，有些则没有反应。这些研究发现SNc的中外侧(M-L)轴和背腹(D-V)轴存在主要差异。为了更好地整合和扩展这些发现，对SNc异质性的深入理解是破译该结构多效性功能的关键。8 j) |: K. h0 n1 c) `+ I2 u# {( E  K4 S
为了在分子水平上检查SNc的异质性，单细胞图谱已经被用来根据相似的分子特征对DA神经元进行分组。最近的研究已经揭示了几种推测的DA神经元亚型的存在。例如，该实验室和其他研究人员已经确定了一个由转录因子Sox6和醛脱氢酶Aldh1a1表达定义的DA神经元群，该神经元群位于腹侧SNc，在PD毒素模型中有选择性的脆弱。
$ `9 A) k0 G: K9 B0 A3 U尽管SNc分类有了一个有希望的开端，但定义SNc细胞组分的完整目录仍然是一项正在进行的工作，部分原因是单细胞转录组分析的技术限制，以及这些神经元的密切相关性质。这些分子定义的亚型是如何与背侧和腹侧层对齐的，仍有待充分阐明。此外，如果在脆弱性方面存在这样的根本差异，那么它就有可能在开发早期进行编码。4 ~' \3 H' H/ w; }; I' A

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' z5 K- q$ t& i! s图片来源：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109975& j/ X2 C& @- P6 G
本研究旨在从分子、功能和发育角度阐明背侧和腹侧SNc DA神经元。首先，作者证明SOX6+，ALDH1A1+群体存在于人的腹侧SNc中，并在死后PD大脑中选择性减少。其次，作者揭示了Sox6表达定义了一个更位于腹侧的神经元群体，并在可能成为脆弱性基础的分子通路中富集。此外，作者发现了一个背侧Sox6群体，包括表达Calb1和Slc17a6 (Vglut2)的神经元，这些基因与神经退行性变相关。& U4 D/ o* v* k. k' p& F, I
作者描述了不同的投射模式和Sox6+和Sox6神经元的功能，验证了这种基本的SNc分裂。此外，作者揭示了这些神经元群之间不同的发育历史，这些神经元群证明了SNc的双重胚胎起源。该工作促进了SNc细胞景观更细粒度的定义，超越了目前通过单细胞剖面研究获得的方案，并提供了对腹膜神经元在帕金森病中的选择性脆弱性的见解。（生物谷 Bioon.com）4 R: D( }& r. N$ C  Z3 q
参考文献, p4 L+ G+ h8 L+ _! a  y2 P% R
Milagros Pereira Luppi et al. Sox6 expression distinguishes dorsally and ventrally biased dopamine neurons in the substantia nigra with distinctive properties and embryonic origins. Cell Rep 2021 Nov 9;37(6):109975. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109975.( V+ B# e2 X2 Z( |+ C* Q

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