小核酸药物：MiR21通过调节Hippo信号通路抑制子痫前期

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小核酸药物：MiR21通过调节Hippo信号通路抑制子痫前期
* L4 S& p6 g1 Y7 z' a1 v0 N4 u来源：生物谷原创 2022-12-09 17:07
* g' b: f( q0 h0 N; c子痫前期(PE)是妊娠的主要并发症，以妊娠20周时新发的高血压和蛋白尿为特征。这种多系统疾病影响全球高达4%-5%的孕妇，并导致一系列不良围产期结局，主要归因于早产，继而发生母婴并发症、宫内生长受限% t. C& a4 d- M" z0 c# M
子痫前期(PE)是妊娠的主要并发症，以妊娠20周时新发的高血压和蛋白尿为特征。这种多系统疾病影响全球高达4%-5%的孕妇，并导致一系列不良围产期结局，主要归因于早产，继而发生母婴并发症、宫内生长受限(IUGR)和胎儿死亡。
* q0 }& Q' w5 |* F2 dPE被认为是一种缺血性胎盘疾病，其原因是螺旋动脉重塑受损和滋养层细胞侵袭不足。然而，绒毛外滋养层细胞(EVT)在PE中功能紊乱的迁移和侵袭的病理生理机制尚不清楚。7 Z/ z1 q7 Z4 O) z
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图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.09.006.. [. Y' o: ]: _2 k) }
近日，来自重庆医科大学附属第一医院的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“miR21 modulates the Hippo signaling pathway via interference with PP2A Bb to inhibit trophoblast invasion and cause preeclampsia”的文章，该研究揭示了MiR21通过干扰PP2A BB调节Hippo信号通路，抑制滋养细胞侵袭并导致子痫前期: @8 V, P+ K) b& _# |
子痫前期(Preeclampsia，PE)是一种因绒毛外滋养层细胞(EVT)侵袭子宫而引起的妊娠特异性疾病，但其侵袭机制尚不清楚。在这项研究中，研究者发现MicroRNA21(MiR21)在子痫前期胎盘中的表达显著升高，它负向调节滋养细胞的侵袭和迁移。全基因组RNA测序显示，编码PP2A BB的PPP2R2B和河马途径是miR21的下游靶标。& r5 t) M3 p+ m% G0 w! m8 }
在LATS1T1079A/S909A和YAP-5SA突变体中，miR21对滋养层细胞运动的影响被取消。此外，研究者发现PP2A BB通过直接的蛋白质-蛋白质相互作用使LATS1去磷酸化，从而调节YAP的磷酸化和亚细胞分布。
9 {4 n" q& t5 [; HPPP2R2B过表达改善了miR21诱导的LATS1-YAP的磷酸化和YAP的胞浆隔离，从而挽救了受损的滋养层细胞的侵袭和迁移。在胎盘形成过程中，携带agomir-miR21的胎盘特异性纳米粒上调胎盘miR21的丰度，干扰PPP2R2B并激活胎盘中的Hippo途径，导致PE样表型。因此，miR21的异常升高通过调节PP2A BB/Hippo轴来损害EVT的流动性，这是PE的原因之一。5 a6 a! y) U& S  P+ I% Y6 h5 Y0 K
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miR21上调通过抑制PP2A BB抑制LATS1Thr1079和YAPSer127的去磷酸化% f( j- [' T: b" H, D" g0 h( d: l; h
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.09.006
/ G$ o, ^) Y! @总之，胎盘形成过程中miR21的异常升高干扰了PP2A BB，从而导致LATS1和YAP的去磷酸化减少。受损的抑制反过来阻碍YAP的胞浆到核的转位以及随后参与滋养细胞侵袭和迁移的基因转录，最终导致PE。
& F7 D$ o& Z1 _! J. F/ C4 |研究者的发现强调了miR21介导的PPP2R2B mRNA的降解导致PP2A BB磷酸酶丰度降低在调节滋养层细胞侵袭和迁移中的重要性，从而从转录后基因调控的角度为PE的病因提供了深入的见解。（生物谷 Bioon.com）
7 p  m- j8 H* }2 w: a& l参考文献
7 i, R) w0 F6 x! L! b5 KMingyu Hu et al. miR21 modulates the Hippo signaling pathway via interference with PP2A Bb to inhibit trophoblast invasion and cause preeclampsia. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Sep 20;30:143-161. doi: 10.1016/j.omtn.2022.09.006.0 ^( ~. x, `- A5 |6 k, r$ \+ F8 r
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