AD：牛！科学家发现，一些百岁老人对阿尔茨海默病“毒蛋白”的聚集具有耐受性！

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AD：牛！科学家发现，一些百岁老人对阿尔茨海默病“毒蛋白”的聚集具有耐受性！
: O  Q$ f, A  j- m$ F6 k来源：奇点糕 2023-01-13 13:08
4 \, S7 h. M  m# p! S$ [6 [- h' l该研究表明一些百岁老人尽管具有高水平的AD神经病理表现，但仍能够保持较高的认知功能，一方面是对AD病理产物的积聚具有抵抗性，另一方面积是对积聚的AD病理产物具有耐受性，而挖掘其内在的机制将有助于开发新  L* m& h3 z) }) N' f3 ~& u
随着年龄的增长，大部分人的认知功能都会衰退，有些人甚至会患上阿尔茨海默病（AD）等痴呆症。
9 ?3 s. Z* M7 ?- k5 g5 p& R+ q然而，也有不少老人在百岁以上时仍有着正常的认知功能。0 O6 K; j% ~; d- Q
面对认知正常的老年人群，有些科学家感到非常好奇：是这些百岁老人大脑内没有β淀粉样蛋白（Aβ）和磷酸化tau蛋白（p-tau）沉积吗？还是Aβ和p-tau沉积对他们的认知没造成多大影响呢？
4 C6 M) G- f. p6 w) e9 u; q3 Q近日，来自阿姆斯特丹自由大学的Henne Holstege和阿姆斯特丹大学医学中心的Jeroen J.M. Hoozemans团队，通过对85位百岁老人和2131位不同年龄段（16-103岁）的AD患者、非AD痴呆患者以及认知正常对照人群的脑部AD病理状态与认知功能进行了评估，相关结果发表于Alzheimer's & Dementia杂志[1]。
" u. j- G' r, v3 x" X1 A0 x研究结果表明，随着年龄的增长，认知正常人群的大脑中Aβ和p-tau沉积也是逐渐增加的，即淀粉样斑块和神经原纤维缠结的积累是衰老的常见表现。而在那些百岁老人中，Aβ和p-tau沉积的情况差异很大，且与认知功能之间未发现有明显的相关性。9 F  F$ Y" I+ _+ Z2 M5 F* X
此外，虽然一些百岁老人脑内具有明显的AD神经病理表现，但仍可以保持很好的认知功能，表明Aβ和p-tau作为AD生物标志物的作用在老年人中可能不适用。对于这部分具有明显Aβ和p-tau沉积却又保持正常认知功能的老年人，值得进行更深入的研究来挖掘其抵抗Aβ和p-tau沉积影响的内在机制。1 y8 X' C  T3 w& @9 G

! B5 O* H  P7 h" k# K论文首页截图( b2 E& R/ T: v5 M
本研究中纳入的85位百岁老人（74%为女性，去世时年龄100-111岁）来自100-plus研究队列[2]，这些老人在纳入100-plus研究基线测试时均具有正常的认知功能（通过简易智力状态检查量表[MMSE]评估，得分越高表示认知功能越好），且在去世的几个月前均具有认知功能评估结果，MMSE中位得分为25分。1 i0 e8 D2 t9 f

6 C* R5 `7 x" w2 L100-plus研究队列人群的基本资料" O8 s/ q5 x% n
研究人员还收集了2131位来自荷兰人脑库（NBB）人群的神经病理学数据，包括851例AD患者（年龄37-102岁）、626例非AD痴呆患者（年龄16-103岁）和654例认知正常对照人群（ND，年龄16-103岁）。7 P0 |7 P5 d; X2 `' \8 o
对于来自100-plus和NBB队列的人群，研究人员分别通过国家老龄化研究所（NIA）淀粉样蛋白分期[3]、Braak分期[4]和阿尔茨海默病联合登记协作组织（CERAD）评分[5]，来评估Aβ、神经原纤维缠结以及神经炎性斑块（NP）的神经病理状态。此外，研究人员还统计了研究人群的大脑重量。+ a9 x7 l  v& y9 R- @& H7 \+ Y" B

& V& M2 `) {9 A% x0 ~8 xNBB研究队列人群的基本资料
" _' U6 ^0 v4 e" n4 E# [8 d3 y研究人员首先调查了AD患者和ND人群NIA淀粉样蛋白分期（分期越高越严重）随年龄增长的变化趋势，发现AD患者的平均NIA淀粉样蛋白分期在整个年龄段都很高，而ND人群的平均NIA淀粉样蛋白分期随着年龄的增长而增加，且AD患者和ND人群的平均NIA淀粉样蛋白分期之间的差异与年龄相关，从60岁的2.5下降到95岁时的1.5。
. E" f, |$ o! h  e在所有百岁老人中，9.4%为NIA淀粉样蛋白0期，35.3%为1期，32.9%为2期，22.4%为3期，NIA淀粉样蛋白分期与MMSE评分无明显关联。+ C+ y3 G$ P0 w5 _
9.4%的百岁老人NIA淀粉样蛋白分期为0，说明了部分老人对Aβ沉积具有很强的抵抗性。而在22.4%的NIA淀粉样蛋白3期的百岁老人中，26%的人保持了高水平的认知能力（MMSE评分≥26），对此现象，研究人员猜想在这部分认知正常却有明显Aβ沉积的老人中，其Aβ沉积更可能是“弥漫性斑块”[6]，这种斑块比神经炎性斑块的毒性更小。" H( \- i+ |# k" K3 g, p1 X/ [) }
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NIA淀粉样蛋白分期随年龄变化趋势1 H" d3 W" {: n
对于Braak NFT分期（分期越高越严重），ND人群分期随年龄增长而增加，而AD患者中随年龄增长而降低，AD患者和ND人群的Braak NFT分期之间的平均差异从55岁时的约6降至95岁时的约2。AD患者Braak分期随年龄增长而降低，这表明在高龄患者中，在Braak分期达到最高之前，患者可能就因相关疾病或并发症而去世。
. k8 @- ]- q& A. t( {) j1 @9 ?在100-plus队列中，没有Braak 0期，2.4%为I期，14.1%为II期，42.4%为III期，35.3%为IV期，5.9%为V期，Braak NFT分期与MMSE评分同样无显著相关性。然而，Braak分期在I-III之间的百岁老人的MMSE评分显著高于Braak分期IV-V的百岁老人。5位Braak V期的百岁老人有3位的最后一次MMSE评分≥25分，表明部分老人对p-tau的积聚具有相当的耐受能力。
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Braak NFT分期随年龄变化趋势! c* V% r% b! L8 R+ \, ~* Y$ I
对于CERAD NP评分（评分越高越严重），从约75岁起，ND人群的CERAD评分随年龄增长而增加，而AD患者CERAD评分随年龄增长而下降，不过这些变化是有限的。因而老年ND人群的CERAD平均得分仍保持在低水平，而老年AD患者的CERAD平均得分处于高水平。AD患者和ND人群之间的CERAD平均得分的差异一直很高（>2）。
& l8 n! i7 w) t' ^在100-plus队列中，43.5%的百岁老人CERAD评分为0，29.4%的人评分为1，22.4%的人评分为2，4.7%的人评分为3，CERAD评分与MMSE评分之间没有显著相关性。大部分百岁老人的CERAD NP评分在0-2之间，表明在神经炎性斑块积累到一定程度后，大多数百岁老人对在神经炎性斑块具有抵抗性。值得一提的是，4位CERAD评分为3的百岁老人中有2人在去世前的MMSE评分≥26分，表明部分老人对在神经炎性斑块具有较好的耐受能力。
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8 J2 B* h' u: n3 |$ m0 ]CERAD评分随年龄变化趋势# g2 U4 i/ r" N/ J
对于最后一个指标——大脑重量，AD患者的大脑重量在整个年龄段内相对稳定，女性的中位大脑重量为1003克，男性为1170克。中年时，ND人群的平均性别校正大脑重量比AD患者高200克，但这一差距随着年龄的增长逐年缩小，直到≥90岁时，平均大脑重量的差异缩小至100克。; q9 ^( O8 c" ?5 ~1 U1 h
此外，在ND人群和百岁老人中，没有发现在年轻痴呆患者中观察到的极低大脑重量（<750克）情况。百岁老人的大脑重量与最后一次的MMSE评分同样无明显关联，表明保持较高的大脑重量并不是维持认知健康的先决条件。1 `% n$ \3 C/ K7 M

9 d2 P& \; L3 t3 i: t大脑重量随年龄变化趋势
3 j0 x8 T# ~' x3 i最后，研究人员将NBB队列中的AD患者、非AD痴呆患者和ND人群合并为一个数据集，评估了在整个年龄范围内3种病理评分之间的成对相关性的变化。
0 F, c9 W4 I$ P& }2 O  R结果表明，在最小年龄阶段，所有的病理评分都高度相关（相关系数r接近1），而随着年龄的增长，其相关性降低，特别是NIA淀粉样蛋白分期与Braak NFT分期，在>90岁时相关系数降至0.6。NIA淀粉样蛋白分期与CERAD NP评分，以及Braak NFT分期与CERAD NP评分的相关系数一直保持在较高水平，在>90岁时仍能达到约0.85。. D5 z  L# @7 }7 m& h! c
在100-plus队列中，NIA淀粉样蛋白分期与CERAD NP评分的相关系数保持在约0.75，而NIA淀粉样蛋白分期与Braak NFT分期的相关系数则仅约0.45。同样，Braak NFT分期与CERAD NP评分的相关系数也仅有约0.55。这表明在老年人中，这些AD病理产物的积累可能是部分独立的。
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& b% y1 g7 n0 r在整个年龄范围内3种病理评分之间的成对相关性的变化
% f% c5 ?3 A1 h$ D总的来说，该研究表明一些百岁老人尽管具有高水平的AD神经病理表现，但仍能够保持较高的认知功能，一方面是对AD病理产物的积聚具有抵抗性，另一方面积是对积聚的AD病理产物具有耐受性，而挖掘其内在的机制将有助于开发新的AD治疗方法。
7 x) q0 f3 S) v5 ?! t参考文献% f$ x8 J2 Z2 o: U$ ?% r/ s
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