2024年2月Cell期刊精华

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2024年2月Cell期刊精华) v3 n0 B* W) s+ {8 b; d1 }
1.        铁死亡$ c- S2 V3 m; c6 e
2.        中性粒细胞
: o" ]& B" G! M% R3.        髓鞘- {( V* a: ~" h6 n
4.        PNMA2# I0 S, A% h( M! d8 M0 k
5.        山梨醇不耐受症9 c' T2 u: B& B! J# @" }
来源：生物谷原创 2024-02-28 17:00
4 m1 D- y" ^* ~# F+ U' {揭示细胞表面RNA控制中性粒细胞招募、揭示卵母细胞通过ELVA超级细胞器隔离有害的蛋白聚集物机制、揭示蛋白PARP1形成的超级胶水对DNA损伤的修复至关重要0 V" y: G3 i- b; ?. D
2024年2月份即将结束，2月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。
6 _  E8 T* _% r* @0 Q. L/ o1. Cell：揭示细胞表面RNA控制中性粒细胞招募
4 i$ b& o0 F- C* odoi:10.1016/j.cell.2023.12.033
9 Z/ U* t$ K( O核糖核酸（RNA）位于细胞内部，执行着几项关键任务，比如将遗传指令从有机体的 DNA 传送到蛋白制造工厂，以及控制哪些基因被激活。所有这些过程都在细胞膜的安全范围内进行。但在过去几年中，科学家们惊奇地发现，细胞表面也有 RNA，远远超出了它们已知的天然场所。那么，它们在远离舒适区的地方做什么呢？2 n, f6 a7 I( k) V' t# [$ u. ?2 D# l
在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学的研究人员发现这些细胞外 RNA 的一个关键功能是引导一类称为中性粒细胞的白细胞到达炎症部位。相关研究结果发表在2024年2月15日的Cell期刊上，论文标题为“Cell surface RNAs control neutrophil recruitment”。
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6 e2 _" a, @* o3 y图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2023.12.033  I9 k! z4 m* `
论文共同通讯作者、耶鲁大学医学院遗传学副教授Jun Lu说，“中性粒细胞是应对感染或损伤的消防员或第一反应者。我们发现，如果细胞表面没有这些 RNA，中性粒细胞就无法到达目的地。”
" a4 K9 C: U  N8 u# o位于细胞表面的 RNA 与细胞内部的 RNA 略有不同，它们的结构中含有聚糖。在对小鼠进行的一系列实验中，这些作者发现，当他们消除了中性粒细胞表面上的glycoRNA（携带聚糖的RNA）后，这些细胞就不再能对感染做出反应。它们也不能通过血管内壁从血液中迁移出去。
  ~/ o; @) H- z# m4 U* o2. Cell：揭示卵母细胞通过ELVA超级细胞器隔离有害的蛋白聚集物机制" g6 K# A) d$ h6 G) g% h8 D# v3 F: V
doi:10.1016/j.cell.2024.01.031
2 L2 n, }8 l( @9 q' Q卵母细胞（oocyte）是几乎所有雌性哺乳动物在出生前发育的未成熟卵细胞。后代的繁衍有赖于这种有限的细胞储备能存活多年而不受损伤。小鼠中卵母细胞的存活期可长达 18 个月，而在人类中，这种存活期可长达近半个世纪，即从出生到绝经的平均时间。卵母细胞如何实现这一长寿的非凡壮举一直是一个长期存在的问题。# r* S+ I1 f# U/ \8 j8 ~
在一项新的研究中，来自西班牙巴塞罗那基因组调控中心（CRG）的研究人员发现了一种新的机制，可以解释卵母细胞是如何在几十年的时间里保持在原始状态，而不会像其他细胞类型那样因磨损而衰竭。这一发现为探索无法解释的不孕原因开辟了一个新领域。相关研究结果于2024年2月20日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Mouse oocytes sequester aggregated proteins in degradative super-organelles”。
" g4 A4 Q5 N, E1 w( F! ^1 u这些作者首先从成年小鼠身上收集了数千个未成熟卵母细胞、成熟卵子和早期胚胎。他们使用特殊的染料，通过一种叫做活细胞成像的技术实时观察蛋白聚集物的行为。他们还利用电子显微镜近距离观察细胞内部的纳米细节。7 O2 U' @# X% Z- `* `  p+ V  n
这些作者发现了卵母细胞中的特殊结构，并将其命名为“内溶酶体囊泡聚集体（EndoLysosomal Vesicular Assemblies, ELVA）”。每个卵母细胞中约有 50 个这样的结构，它们在细胞质中游荡，捕捉并固定蛋白聚集物，使其无害化。
$ j' D3 `9 P4 z# z' i* S3. Cell：揭示蛋白PARP1形成的超级胶水对DNA损伤的修复至关重要$ m) v1 w. o' F* i1 ~: @
doi:10.1016/j.cell.2024.01.015
1 _- r; Z& m& x我们的 DNA 会不断受到损伤和修复。最严重的损伤发生在 DNA 断裂成两段时，即 DNA 双链断裂。它会产生两个松散的DNA末端，如果不加以修复，就会导致细胞死亡。* f( C5 J( j- x$ v9 v
在一项新的研究中，来自德国德累斯顿工业大学生物技术中心的研究人员如今回答了一个长期存在的问题：是什么让断裂的DNA末端不被分开。他们发现，蛋白PARP1 变成了一种水下超级胶水，并形成了一个特殊的愈合区，从而将松散的 DNA 末端固定在一起，使 DNA 修复得以开始。这一发现揭示了DNA损伤修复的关键步骤，为癌症治疗提供了宝贵的启示。相关研究结果发表在2024年2月15日的Cell期刊上，论文标题为“PARP1-DNA co-condensation drives DNA repair site assembly to prevent disjunction of broken DNA ends”。
" q3 F: D5 W6 f论文通讯作者、德累斯顿工业大学生物技术中心研究小组组长Simon Alberti教授解释说，“细胞如何防止断裂的DNA末端分离一直是个谜。我的团队发现，这要归功于一种名为 PARP1 的蛋白，人们早就知道它是检测DNA 损伤的传感蛋白。”
0 h; t/ Z, |% n2 C- @9 |Alberti教授补充说，“单个 PARP1 分子检测到 DNA 双链断裂，并相互连接，形成一种可被视为水下超级胶水的东西，防止DNA的两个末端分离。我们称这种胶水为凝集物，它是一簇紧密相连的蛋白和 DNA 分子，可与细胞的其他部分隔离开来。这种胶水形成了一个特殊的愈合区。它不仅能将DNA的两个末端保持在一起，还能让DNA修复蛋白发挥作用。”3 K# g/ p2 H% `
4. Cell：发现diPUFA 磷脂可促进铁死亡6 X, A6 u" r; l
doi:10.1016/j.cell.2024.01.030  X% p: Y# m; ]. D3 G: i2 j8 Z
在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学的研究人员发现，一类罕见的脂质是铁死亡（ferroptosis）的关键驱动因素，其中铁死亡是哥伦比亚大学教授Brent Stockwell发现的一种细胞死亡形式。相关研究结果于2024年2月15日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Phospholipids with two polyunsaturated fatty acyl tails promote ferroptosis”。, M$ I% K$ w5 }9 k
这些发现提供了细胞在铁死亡过程中如何死亡的新细节，并能加深人们对如何在铁死亡有害的情况（比如神经退行性疾病）下阻止它或者在铁死亡有用的情况（比如利用铁死亡杀死危险的癌细胞）下诱导它的理解。  {4 s/ h0 Q7 {! q" W1 Y
这项新的研究发现，一类罕见的具有两个多不饱和脂肪酰基尾部（polyunsaturated fatty acyl tail）的脂质——称为 diPUFA 磷脂（diPUFA phospholipid），存在于一系列发生铁死亡的环境中，包括衰老的大脑和受亨廷顿病影响的大脑组织。这一发现表明，这种脂质能有效促进铁死亡。, U8 u  j* @% z! x: O" [+ W/ {
5. Cell：新研究发现古老病毒让人类拥有更大的大脑和身体
/ A/ q4 b2 s2 y2 Vdoi:10.1016/j.cell.2024.01.011( k' E1 W4 s- o  X2 N+ I
在一项新的研究中，来自英国剑桥大学、阿尔托斯实验室-剑桥科学研究所和爱丁堡大学等研究机构的研究人员发现数亿年前感染脊椎动物的古老病毒在人类高级大脑和庞大身体的进化过程中发挥了关键作用。相关研究结果发表在2024年2月15日的Cell期刊上，论文标题为“A retroviral link to vertebrate myelination through retrotransposon-RNA-mediated control of myelin gene expression”。& g8 n6 S  I& ]- K- s" {
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图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.01.011! w0 l/ ?" C) E- d
这些作者考察了髓鞘（myelin）的起源，其中髓鞘是一种脂肪组织绝缘层，形成于神经周围，能让电脉冲传播得更快。根据他们的说法，从逆转录病毒侵入宿主DNA的病毒，获得的一种基因序列对于髓鞘的生成至关重要，而且这一序列如今已经在现代哺乳动物、两栖动物和鱼类中发现。
% Z( Q+ F1 e1 K  F, P3 ?% c9 A论文共同通讯作者、阿尔托斯实验室-剑桥科学研究所神经科学家Robin Franklin指出，“我发现最值得注意的是，[如果这一序列不存在的话，]我们所知道的所有现代脊椎动物---大象、长颈鹿、水蟒、牛蛙和秃鹫---的多样性以及它们的体型，都不会发生。”" i& z& A. [' S; ?% E& I
Franklin实验室计算生物学者和遗传学者Tanay Ghosh及其团队查阅了基因组数据库，试图发现可能与产生髓鞘的细胞有关的基因。具体来说，他有兴趣探索基因组中神秘的“非编码区”，这些区域没有明显的功能，曾被视为垃圾，但如今被认为具有进化上的重要性。. k( P2 K2 ?  l3 R% Q
Ghosh的研究发现了一种特殊的序列，它来自长期潜伏在我们基因中的内源性逆转录病毒，他们将它命名为“RetroMyelin”。为了验证他们的发现，他们在实验中敲除了大鼠细胞中的RetroMyelin序列，发现它们不再产生髓鞘形成所需的基本蛋白。# Y9 H  r) A! d2 O: C- J7 D
6. Cell：新研究对山梨醇不耐受症的病因和治疗提出新的见解
3 g" b, b- e, i. J7 adoi:10.1016/j.cell.2024.01.0299 l: [2 j2 O' I7 ]! s9 z1 {# @" }
山梨醇（sorbitol）是一种糖醇，用于无糖口香糖、薄荷糖、糖果和其他产品。它还天然存在于杏、苹果、梨、鳄梨和其他食物中。山梨醇含量过高会导致腹胀、痉挛和腹泻。对于某些人来说，即使是少量的山梨醇也会引起消化不良，这种情况被称为山梨醇不耐受症（sorbitol intolerance）。
- b) p; u" m+ h) k# s8 l在一项新的研究中，来自美国加州大学戴维斯分校的研究人员在小鼠中发现，服用抗生素和摄入高脂肪饮食会减少肠道中能够分解山梨醇的梭菌（Clostridia）的数量，因此肠道微生物组的这种变化可导致无法消化山梨醇。相关研究结果于2024年2月15日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“High fat intake sustains sorbitol intolerance after antibiotic-mediated Clostridia depletion from the gut microbiota”。
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图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.01.029
9 x  ]: d% U8 s论文第一作者、加州大学戴维斯分校医学微生物学与免疫学系的助理项目科学家Jee-Yon Lee 说，“我们的研究表明，微生物降解山梨醇通常能保护宿主免受山梨醇不耐受症的影响。然而，微生物分解山梨醇的能力受损会导致山梨醇不耐受症。”2 b% _% J# G( E% F# t! _
这些作者利用宏基因组分析确定了哪些肠道细菌具有制造分解山梨醇的酶的基因。他们还确定了哪些肠道细菌在抗生素治疗前大量存在，而在治疗后则没有。$ U# |1 a4 w+ H5 i8 ~( c& G9 C0 A
通过分析，他们锁定了属于梭菌的肠道微生物。梭菌是厌氧菌，这意味着它们不喜欢有氧气的环境。他们发现，在给小鼠服用抗生素并喂食高饱和脂肪饮食后，肠道内壁细胞的耗氧量减少了。这使得肠道中的氧气含量增加，减少了梭菌的数量。没有足够的梭菌，山梨醇就无法在肠道中分解。1 i0 B. i. N  g8 }
7. Cell：新研究构建出雌性小鼠生殖道细胞图谱，有望探究雌性生育能力带来的长期后果5 |9 E- ?& r2 J9 n
doi:10.1016/j.cell.2024.01.021
. g% x0 P- r5 f4 a; q; s/ M$ z: I0 d雌性生殖道器官在生殖周期中不断重塑，导致多年的纤维化和慢性炎症。在一项新的研究中，来自德国癌症研究中心（DKFZ）的研究人员如今发现了这些意想不到的雌性小鼠生殖功能的长期后果。相关研究结果发表在2024年2月15日的Cell期刊上，论文标题为“The cycling and aging mouse female reproductive tract at single-cell resolution”。/ Z! `- K/ f/ Q: L1 K" i8 K! p4 P
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图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2023.11.043
' _& H; P2 V' g' I在每个月经周期（menstrual cycle）中，雌性生殖道器官都会经历广泛的重塑，为排卵或怀孕做准备。这一过程与其他雌性哺乳动物类似，被称为发情周期（estrous cycle）。对于反复重塑及其对受影响器官——卵巢、输卵管、子宫、宫颈和阴道的影响，截至目前的研究还很少。在此之前，许多研究纯粹基于显微镜检查，或仅关注个别器官或某些基因的活性。" c8 g" F/ P7 h
在德国癌症研究中心的Ângela Gonçalves和Duncan Odom的领导下，这些作者在单个细胞水平和空间分辨率上系统性地研究了小鼠体内所有受影响器官在发情周期每个阶段的基因活性和形态变化。因此，他们能够编制雌性生殖道细胞图谱。这些研究结果表明，结缔组织细胞（即成纤维细胞）通过控制胞外基质重建和炎症，在生殖道的重塑过程中发挥着核心作用，并具有非常强的器官特异性。
2 {6 _; D3 D3 G8. Cell：我国科学家构建出灵长类动物在妊娠期间的多组织代谢组图谱) y, D/ X( g* e) F8 m' o' H
doi:10.1016/j.cell.2023.11.0435 o6 q* \# m: j! J5 ?
在一项新的研究中，来自中国科学院、重庆医科大学附属妇女儿童医院和重庆医科大学第一附属医院的研究人员通过比较未怀孕雌性猕猴和怀孕不同阶段猕猴器官的代谢物样本，研究了猕猴体内代谢途径的变化，从而绘制了灵长类动物在怀孕期间代谢途径发生的许多变化。相关研究结果发表在2024年2月1日的Cell期刊上，论文标题为“A multi-tissue metabolome atlas of primate pregnancy”。
# ~' ~& d( A0 `$ ^: d先前的研究已表明，灵长类动物的器官通过代谢途径相互“沟通”。这种沟通包括将代谢物——一类分子营养物质从一个器官发送到另一个器官。这种沟通系统是维持整个代谢系统平衡所必需的。" `  n" \0 q1 Q4 n( _4 P7 O
在这项新的研究中，这些作者想知道灵长类动物在怀孕期间代谢系统会发生什么变化。为了弄清这个问题，他们选择了猕猴这种生殖系统与人类相似的灵长类动物。他们收集了猕猴在怀孕不同阶段多个器官的代谢物样本，并将其与未怀孕的雌性对照组猕猴进行了比较。/ J: R1 t  `; @$ Q- I- s- `3 g
这些作者发现，猕猴在怀孕初期有许多不同之处，其中之一是子宫与心脏和某些类型的肌肉之间的沟通减少。另一个差异是，胎盘一旦形成，就会与这种代谢系统连接在一起，向卵巢、肝脏和心脏输送代谢物，而子宫则转向向头皮输送代谢物。他们还注意到，在怀孕后期，骨骼肌开始与脊柱交换代谢物。
# X6 E' }9 i. Y* @9. Cell：新研究揭示为何女性患自身免疫疾病的风险更大
# o# {4 k  K$ a! _* Zdoi:10.1016/j.cell.2023.12.037/ F2 ^, \: }/ |$ r2 E9 G# ^" T
大约有 2400 万到 5000 万美国人患有自身免疫疾病，即一类免疫系统攻击自身组织的疾病。这些人中有五分之四是女性。类风湿性关节炎、多发性硬化症和硬皮病是自身免疫性疾病中男女比例失衡的例子。红斑狼疮的男女比例为1:9；而舍格伦综合征（Sjogren's syndrome）的男女比例为1:19。6 ]$ ?9 t6 X% H0 X, J
如今，在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员将这种差异追溯到了雌性哺乳动物区别于雄性哺乳动物的最基本特征上，这可能为在自身免疫性疾病发生之前更好地预测它们铺平了道路。相关研究结果发表在2024年2月1日的Cell期刊上，论文标题为“Xist ribonucleoproteins promote female sex-biased autoimmunity”。
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图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2023.12.037
0 S" Y" q- I' }论文通讯作者、斯坦福大学医学院皮肤病学与遗传学教授Howard Chang博士说，“作为一名执业医生，我接诊了很多红斑狼疮和硬皮病患者，因为这些自身免疫性疾病都表现在皮肤上。这些患者绝大多数是女性。”论文第一作者为斯坦福大学医学院基础生命研究科学家 Diana Dou 博士。
- g. ]! k# H' y3 l10. Cell：大脑中的PNMA2蛋白形成的病毒样结构可能有助于解释一些癌症引起的记忆丧失  w: h5 Y. ]: ^6 \- V# A/ Q) L6 w$ F+ q
doi:10.1016/j.cell.2024.01.0095 H, S6 [+ V* @
在一种罕见但严重的癌症并发症中，人体自身的免疫系统会开始攻击大脑，导致迅速出现记忆丧失和认知障碍。引发这场突如其来的生物内战的原因在很大程度上是未知的。
% l: n$ o# w/ \$ W7 z如今，在一项新的研究中，来自美国犹他大学的研究人员发现，一些肿瘤会释放一种看起来像病毒的蛋白，从而启动一种失控的免疫反应，从而可能会损害脑细胞。相关研究结果发表在2024年2月15日的Cell期刊上，论文标题为“PNMA2 forms immunogenic non-enveloped virus-like capsids associated with paraneoplastic neurological syndrome”。3 l% i% J1 G- _8 K0 }$ Z: u
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图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.01.009
3 d5 Q1 u9 r) g0 W( e8 h2 l% ^这种疾病是一组与癌症相关的神经综合征之一，在不到万分之一的癌症患者中会出现。这些疾病的确切症状各不相同，但都涉及针对神经系统的快速免疫反应。Shepherd说，“这些症状来得很快，可能会使人相当虚弱。”4 C7 `% w. q) ~# E: ^
这些快速出现的症状是免疫系统突然开始攻击大脑中的特定蛋白的结果。科学家们已知道，这种爆发性免疫通常靶向一种称为PNMA2 的蛋白。但没有人知道为什么PNMA2会引发如此强烈的免疫反应，这让科学家们不知道如何预防。Clardy说，“我们不了解在细胞或分子水平上究竟发生了什么，从而真正导致了这种综合征。了解疾病的发生机制对于开发更好的治疗方法至关重要。”
* I/ d# I6 @2 N# d为了弄清 PNMA2 如何启动免疫反应，论文第一作者、犹他大学神经生物学研究生Junjie Xu使用先进的显微镜研究了这种蛋白的结构。Xu说，当他看到这种蛋白的第一张清晰图片时，他“非常非常兴奋”。多个PNMA2蛋白自发地自组装成12边形的复合物，与某些病毒的几何蛋白外壳极为相似。
. p7 P. Q7 R: |( `7 ~. L7 A这些作者发现，免疫系统的健康功能之一就是攻击病毒，而PNMA2的病毒样结构使得它也特别容易成为攻击目标。事实上，在小鼠实验中，只有当PNMA2蛋白组装成类似病毒的复合物时，免疫系统才会攻击它。（生物谷Bioon.com）* {5 ]! {# `( n! O4 \3 U

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