《自然·医学》：阿尔茨海默病诊断重大突破！可靠的血检终于来啦！

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《自然·医学》：阿尔茨海默病诊断重大突破！可靠的血检终于来啦！' G" ?( J. o0 Q$ J. p% b
来源：奇点糕 2024-03-05 16:455 o- g0 Q0 D+ m7 k$ E0 ]  b
阿尔茨海默病已经成为严重威胁人类健康的疾病之一，全球的患者人数高达数千万。
6 s* ~& Q4 E2 b0 c  U: X( @由瑞典哥德堡大学Nicholas J. Ashton领衔的研究团队，在著名期刊《JAMA·神经病学》上发表一项重磅研究成果[1]。
7 I2 x, m/ B, o, z他们发现一种市售磷酸化tau（p-tau217）免疫检测法——ALZpath pTau217，在判断阿尔茨海默病的Aβ和tau病理的准确性上，与使用脑脊液生物标志物的效果相当，而且这一结果在多个队列中复现。
2 X7 M9 q8 h9 q让我没想到的是，仅仅一个月之后的2月21日，顶级期刊《自然·医学》就加速发表了瑞典隆德大学Oskar Hansson和美国圣路易斯华盛顿大学医学院Randall J. Bateman团队的研究手稿[2]。
8 o* g% D1 [' c: a, F8 k+ q这项研究也在多个队列里，将血浆中p-tau217与非磷酸化tau的比值（%p-tau217）跟已经获得FDA批准的脑脊液（CSF）检测方法进行比较，评估二者在阿尔茨海默病检测方面的效果。他们发现，基于液相色谱串联高分辨率质谱技术（LC-MS/HRMS）测得的血浆%p-tau217，在检测阿尔茨海默病病理方面，性能相当于或优于FDA批准的CSF检测方法。
& p" B# @' a- [: U& j/ F结合上面两项研究成果不难看出，围绕血浆p-tau217的检测方法，有望弥补PET成像和脑脊液检测的不足，提升阿尔茨海默病检测的可及性和阿尔茨海默病的检出率，让更多的患者尽早接受特异性治疗。. r- \, ]: b9 R, q& f: x9 I
毫无疑问，阿尔茨海默病的诊治迎来了一个重大里程碑事件。. X$ j& h3 }2 m
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论文首页截图
9 d# G0 f4 c7 @- u阿尔茨海默病已经成为严重威胁人类健康的疾病之一，全球的患者人数高达数千万。
( k" k6 _# b9 l  F, p: s阿尔茨海默病的治疗虽然进展缓慢，但是近年来也不断取得突破。靶向Aβ的抗体药物已经获得FDA和NMPA的批准，用于治疗存在Aβ病理、处于轻度认知障碍（MCI）或轻度痴呆症阶段的阿尔茨海默病患者。
0 `- \6 X' G. G' S: L$ h在相关的临床研究中，主要依赖于PET扫描或脑脊液检测确认Aβ病理的存在。这两种方法的不足之处大家都知道，那就是成本高昂、高度依赖于专业人员，甚至有一定的侵入性。因此，在临床实践中，这两种检测方法难以大规模推广。# ]* x9 x, |* N( y
基于血液标志物的液体活检，一直被寄予厚望。近年来，已经有很多研究发现，血浆中磷酸化tau蛋白水平与大脑中Aβ病理密切相关，其中最大的一个突破出现在2020年。
# o6 Z2 [6 u5 v. j: K* o' y那一年，Oskar Hansson在国际阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC 2020）上发布的研究成果显示，只需要采血4毫升，对受试者体内的p-tau217进行检测，就能准确诊断阿尔茨海默病，诊断的准确率可达89-98%；而且部分早发型家族性阿尔茨海默病患者在出现症状20年前，体内p-tau217的水平就明显升高，验血诊断可以提早确诊这类患者[1]。这项重磅研究成果也同步发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上[3]。
7 P! W0 w, t4 k5 ?; J在随后的几年里，Oskar Hansson围绕p-tau217开展了深入的研究。在2021年6月发表于《自然·医学》上的论文中，他们将血浆p-tau217水平，认知测试与APOE基因型组合起来，构建了一个简单的算法，可实现无创、准确地预测阿尔茨海默病，准确性超90%[4]。2022年他们又发现，在长期纵向研究中，血浆中仅有p-tau217随阿尔茨海默病患者Aβ沉积的加重而发生相应变化，也只有p-tau217的纵向变化与患者认知功能的下降和脑萎缩程度具有明显相关性[5]。
& e* D, `. e$ _6 l8 d6 x# ?Oskar Hansson注意到，虽然有很多研究提示p-tau217检测阿尔茨海默病的性能较好，但是还没有研究拿血浆p-tau217检测与脑脊液检测或PET检测作比较，证明血浆p-tau217检测与临床金标准等效。显然，哥德堡大学Nicholas J. Ashton团队也注意到了这个问题，因此才有了一个月前那篇研究成果。6 f1 a1 e* r% b9 i( [9 `

3 l& j! W0 X9 Z# w2 oNicholas J. Ashton团队的研究成果& }2 t  O  @, Q$ [* a7 {! R. A
在今天要介绍的Oskar Hansson团队研究中，他们在瑞典（BioFINDER-2队列）和美国（Knight ADRC队列）的独立队列中，比较了血浆%p-tau217与临床使用的、经FDA批准的CSF检测方法（Fujirebio公司的CSF Aβ42/40和罗氏公司的p-tau181/Aβ42）的诊断性能。
( \/ C& t+ D: j从检测结果来看，在对BioFINDER-2队列的Aβ PET状态分类中，血浆%p-tau217的性能非常高（AUC=0.97），与CSF Elecsys p-tau181/Aβ42（AUC=0.97）或CSF Elecsys Aβ42/40（AUC=0.96）相当。在Knight ADRC队列的Aβ PET状态分类中，也得到了类似的结果。
" ~3 D; y5 `" L值得注意的是，在BioFINDER-2队列的tau PET状态分类中，血浆%p-tau217的性能非常高（AUC=0.95），优于CSF Elecsys p-tau181/Aβ42（AUC=0.93）和CSF Elecsys Aβ42/40（AUC=0.88）。在Knight ADRC队列中也得到了类似的结果。
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两个队列患者的特征
; b1 C% I4 C" g" s! e随后，他们将研究重点放在认知障碍（MCI或痴呆）患者身上。毕竟，如果Aβ呈阳性，他们就有望接受抗Aβ抗体的治疗。  w  N+ D, v' ?% Q9 _# P' c
在使用单个cut-off值的情况下，基于BioFINDER-2队列的数据，Hansson团队发现血浆%p-tau217预测Aβ PET状态的总体准确率为90%，阳性预测值（PPV）为91%，阴性预测值（NPV）为89%。值得注意的是，血浆%p-tau217在预测Aβ PET状态方面的表现，与CSF Elecsys p-tau181/Aβ42（准确率，91%；PPV，91%；NPV，91%）和CSF Elecsys Aβ42/40（准确率，87%；PPV，90%；NPV，85%）类似。在Knight ADRC队列中也发现了类似的结果。8 R  k$ q8 ^% t4 X/ ~5 S3 T
在预测BioFINDER-2队列中认知障碍患者的tau PET状态时，血浆%p-tau217的总体准确率、PPV和NPV均为88%，优于CSF Elecsys p-tau181/Aβ42和CSF Elecsys Aβ42/40。8 M( e1 Q; R( Y& ?
Hansson团队还尝试了两个cut-off值，将结果分为明显正常值、明显异常值和中间值（灰区）时的检测效果。他们发现在预测BioFINDER-2队列中认知障碍患者的Aβ PET阳性时，血浆%p-tau217的总体准确率为95%，PPV为95%，NPV为96%，与CSF Elecsys p-tau181/Aβ42和CSF Elecsys Aβ42/40表现相当，但均优于个cut-off值时的效果。值得注意的是，血浆%p-tau217、CSF Elecsys p-tau181/Aβ42和CSF Elecsys Aβ42/40的中间值人群分别占比为16%、17%和25%。
$ I6 a/ ?9 V! w* @/ b在研究的最后，Hansson团队还评估了血浆%p-tau217在临床中诊断有症状的阿尔茨海默病与其他神经退行性疾病时的准确性。在BioFINDER-2队列的认知障碍患者中，血浆%p-tau217的AUC值为0.94，可以区分有症状和无症状的阿尔茨海默病患者，临床表现与CSF p-tau181/Aβ42或CSF Aβ42/40相当。此外，血浆%p-tau217的总体准确率为86%，PPV为89%，NPV为84%。如果采用两个cut-off值的话，可以进一步将上述诊断指标的数值提高到93-94%，其中24%的参与者属于中间组。
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总的来说，Oskar Hansson和Randall J. Bateman团队这项研究表明，血浆%p-tau217在两个独立队列中对Aβ和tau PET状态进行分类的准确性非常高（AUC分别为0.96和0.98）。与FDA批准的CSF检测相比，血浆%p-tau217在Aβ PET状态分类方面的临床表现相当，而在tau PET状态分类方面则更胜一筹。
# f. v# J0 H. l( Y重要的是，在认知障碍亚组中，血浆%p-tau217的PPV与CSF检测相当，这表明血液检测与CSF检测一样能准确确认Aβ病理的存在。也就是说，在确定有认知症状的患者是否存在Aβ病变时，血浆%p-tau217检测或可以取代CSF检测或Aβ PET。
: X8 R$ f; w6 ~7 `/ I" [6 W4 w值得注意的是，Nicholas J. Ashton团队检测血浆p-tau217的方法与Oskar Hansson不同，这说明p-tau217是个非常稳健的Aβ病理指示标志物。这两个研究的成功，意味着血浆p-tau217检测有望真正走上临床，这不仅能减少临床对PET或CSF检测的需求，还有望提高阿尔茨海默病的检出率，让更多的患者从针对性治疗中获益。# M+ `" e1 D2 B0 o: D+ N
参考文献：
; k5 \( ]5 V0 `2 N[1].Ashton NJ, Brum WS, Di Molfetta G, et al. Diagnostic Accuracy of a Plasma Phosphorylated Tau 217 Immunoassay for Alzheimer Disease Pathology. JAMA Neurol. Published online January 22, 2024. doi:10.1001/jamaneurol.2023.5319( h6 ~2 u5 N0 l' X4 x+ K' h
[2].Barthélemy NR, Salvadó G, Schindler S, et al. Highly Accurate Blood Test for Alzheimer's Disease Comparable or Superior to Clinical CSF Tests. Nat Med. Published online February 21, 2024. doi:10.1038/s41591-024-02869-z
6 P. b  g+ C. P8 }! n& B[3].Palmqvist S, Janelidze S, Quiroz YT, et al. Discriminative Accuracy of Plasma Phospho-tau217 for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders. JAMA. 2020;324(8):772-781. doi:10.1001/jama.2020.12134
# ~- W! X) b. W+ s[4].Palmqvist S, Tideman P, Cullen N, et al. Prediction of future Alzheimer's disease dementia using plasma phospho-tau combined with other accessible measures. Nat Med. 2021;27(6):1034-1042. doi:10.1038/s41591-021-01348-z  |& ?" ^. z+ M+ U% f, v( [4 [* j; G  c
[5].Ashton NJ, Janelidze S, Mattsson-Carlgren N, et al. Differential roles of Aβ42/40, p-tau231 and p-tau217 for Alzheimer's trial selection and disease monitoring. Nat Med. 2022;28(12):2555-2562. doi:10.1038/s41591-022-02074-w/ |/ N9 O+ k8 Z& a: U

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