Nature子刊：马莉团队揭示这一lncRNA可预防骨质疏松和肿瘤骨转移

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Nature子刊：马莉团队揭示这一lncRNA可预防骨质疏松和肿瘤骨转移
. z* s1 g; j0 w( ^- a来源：生物世界 2024-03-18 10:27
# R3 t' d) p: U: j3 D* w9 {6 u破骨细胞是一类起源于单核/巨噬细胞系的多核巨细胞（MGC），负责骨基质和矿物的吸收。
4 V/ ~' C( _! z: a' G5 |9 ?德克萨斯大学MD安德森癌症中心马莉教授团队在 Nature Communications 期刊发布了题为：Long noncoding RNA Malat1 protects against osteoporosis and bone metastasis 的研究论文。7 x6 R5 v% Q& e: Y( ]( Z
该研究发现并揭示lncRNA-MALAT1预防骨质疏松症和肿瘤骨转移的分子机制。
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马莉教授9 p' Q. U' Z& T) [. C8 v' z2 V
破骨细胞是一类起源于单核/巨噬细胞系的多核巨细胞（MGC），负责骨基质和矿物的吸收。破骨细胞的生成由巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和核因子κB受体活化因子配体（RANKL）启动，这些因子诱导破骨细胞标志物的表达，随后破骨细胞前体的成熟和细胞-细胞融合。作为破骨细胞生成的主调控因子，活化T细胞核因子1（NFATC1）由RANKL诱导，然后与其他转录因子形成复合物，激活自身编码基因以及其他参与破骨细胞粘附、细胞融合和骨吸收的基因的转录。3 B+ f) b6 z) k- Q
长链非编码RNA（lncRNA）是长度超过200个核苷酸且不翻译蛋白质的转录本。lncRNA通常具有低进化保守性，而MALAT1是少数几个例外之一，这是一种高度保守的细胞核内lncRNA，在许多组织中大量表达。
' t6 ]3 c$ F0 P% _: ]% |, g: w2018年，马莉团队在 Nature Genetics 期刊发表论文，通过靶向失活和基因挽救实验发现，MALAT1是乳腺癌肺转移的抑制因子。- t  e( o+ k( @3 E

6 o) u0 p3 C7 Z% M/ ~# w& p( X而另一方面，MALAT1敲除小鼠是可存活和正常发育的。
6 A0 O8 R/ ]7 E0 `为了探索MALAT1在生理和病理过程中的基本作用，马莉团队发现，MALAT1在人类和小鼠的破骨细胞生成过程中被下调。值得注意的是，小鼠MALAT1缺陷促进了骨质疏松症和黑色素瘤和乳腺肿瘤细胞的骨转移，而这可以通过MALAT1基因的回补实验来拯救。! {4 }7 Q2 o+ y9 o0 N
从机制上来说，MALAT1结合到Tead3蛋白（这是一种巨噬细胞-破骨细胞特异性的Tead家族成员），阻止Tead3结合并激活破骨细胞生成的主要调节因子NFATC1，从而抑制NFATC1介导的基因转录和破骨细胞分化。
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3 E/ v9 L7 [* \, B) b% w# TMalat1-Tead3-Nfatc1轴调控破骨细胞生成的模式图  b2 L3 a: j+ @5 S8 N6 b2 L
值得注意的是，对临床骨样本的单细胞转录组分析显示，前体破骨细胞和破骨细胞中MALAT1表达的减少与骨质疏松症和转移性骨病变相关。
. r# A; f$ ]6 q0 O总的来说，这项研究确定MALAT1是一种保护骨质疏松症和肿瘤骨转移的lncRNA。
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