Cancer Res：武汉大学的研究者们揭示了一种增强子在癌症疾病中的作用机制

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Cancer Res：武汉大学的研究者们揭示了一种增强子在癌症疾病中的作用机制
# w3 f* `! b+ `1 d) t& v来源：生物谷原创 2024-03-22 15:00
* l+ n7 y, M8 Y$ x& f) V2 ]7 f该研究揭示了BRD4调控转录的KDM5C介导机制，为将BETi纳入与KDM5C抑制剂联合治疗以提高治疗效果提供了理论依据。
6 ]/ |* ?' y9 g1 j+ O1 u基因表达程序决定细胞命运，转录失调可导致多种疾病。最近，增强子破坏越来越多地被认为是一种疾病驱动机制，包括人类癌症。转录因子(TFs)、辅助因子和染色质调节因子参与维持增强子的活性状态;然而，调控协调的分子机制在很大程度上仍然不清楚。
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图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38285760/
/ t' `& c' M: f) N5 g近日，来自武汉大学的研究者们在Cancer Res杂志上发表了题为“KDM5C-mediated recruitment of BRD4 to chromatin regulates enhancer activation and BET inhibitor sensitivity”的文章，该研究揭示了BRD4调控转录的KDM5C介导机制，为将BETi纳入与KDM5C抑制剂联合治疗以提高治疗效果提供了理论依据。6 \! @+ B/ M/ {7 q& n
BET家族成员BRD4是一种含溴结构域的蛋白，在驱动癌基因表达中起重要作用。鉴于BET抑制剂在各种癌症类型的致癌网络调节中的关键作用，其临床应用一直受到剂量限制性毒性和耐药性的阻碍。了解BRD4活性的机制和识别预测性生物标志物可以促进BETis的成功临床应用。
& O4 q1 w, [6 c4 t在这里，研究者发现KDM5C和BRD4协同维持肿瘤细胞的生长。在机制上，KDM5C与BRD4相互作用并刺激BRD4增强子的募集。此外，BRD4 c -末端与KDM5C的结合刺激了KDM5C的H3K4去甲基化酶活性。kdm5c相关BRD4和h3k4me /3的丰度决定了许多癌基因的转录激活。
5 J" A6 V0 f5 e$ A5 W值得注意的是，在肿瘤细胞系和患者来源的类器官模型中，KDM5C的耗损或药理降解显著降低了BRD4染色质的富集，并显著提高了BETi在多种癌症类型中的疗效。此外，在异种移植小鼠模型中，靶向KDM5C与BETi联合抑制肿瘤生长。
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, b. S, c- M7 e6 o1 Gkdm5c介导的BRD4募集和组蛋白去甲基化模型维持增强子的活性状态6 U8 K. s9 a/ }4 B7 v
图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38285760/) A+ t! y, \( Z+ M- f) W
总之，本研究证明了KDM5C招募BRD4为活性增强子元件，并表现出更高的组蛋白去甲基化酶活性，以维持活性增强子状态并调节基因表达模式。这些发现为开发新的癌症联合疗法提供了线索。（生物谷 Bioon.com）5 ~0 j* y& K- Z+ A2 S/ q# s
参考文献
( ]3 g1 q7 i* s, L. E6 _Yulong Qiang et al. KDM5C-mediated recruitment of BRD4 to chromatin regulates enhancer activation and BET inhibitor sensitivity. Cancer Res. 2024 Jan 29. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-2888.  k# E+ Y. b/ k- P

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