新研究有望利用CAR-T 细胞疗法治疗TP53 基因发生突变的急性髓性白血病

yinfuhua

EMBO Mol Med：新研究有望利用CAR-T 细胞疗法治疗TP53 基因发生突变的急性髓性白血病5 R- t) m# `0 G
来源：生物谷原创 2024-03-29 16:099 u8 S2 ?8 m% G+ P6 z% D/ F! O
急性髓性白血病（AML）是一种侵袭性血癌。它是由人在一生中获得的大量基因突变引起的。其中的一个基因——肿瘤抑制基因 TP53发挥着关键作用。
; h# J* \% v; y- f) T+ D: }6 C在一项新的研究中，来自瑞士苏黎世大学和苏黎世大学医院等研究机构的研究人员发现，一种侵袭性血癌的癌细胞中存在一种特殊突变，这种突变会阻碍 CAR-T 细胞疗法等新型免疫疗法发挥作用。他们的研究还解释了癌细胞产生抵抗性的原因，以及如何克服这种抵抗性：通过同时使用药物疗法或基因改良的 CAR-T细胞。相关研究结果发表在2024年3月14日的EMBO Molecular Medicine期刊上，论文标题为“Targeting the mevalonate or Wnt pathways to overcome CAR T-cell resistance in TP53-mutant AML cells”。  u+ T" _' H; I. p5 `9 B& \

. h4 z/ a5 k0 D7 K: F" u: C6 q! M急性髓性白血病（AML）是一种侵袭性血癌。它是由人在一生中获得的大量基因突变引起的。其中的一个基因——肿瘤抑制基因 TP53发挥着关键作用。
( _% Z2 ?  K4 G' z5 R正常情况下，TP53 有助于防止肿瘤产生。然而，如果血癌患者的这个基因发生突变，他们的预后就会非常差，因为他们的基因对常规化疗药物具有抗药性。因此，目前正在对新的治疗方法进行深入研究，如 CAR-T 细胞。目前，CAR-T 细胞已经成功地用于其他血癌。
1 M3 t# d. m# z2 ^血癌细胞中的突变削弱了免疫疗法中的防御细胞7 u! a9 j$ a( p, O2 O6 J9 B
苏黎世大学和苏黎世大学医院肿瘤与血液科的 Markus Manz 教授和 Steffen Boettcher 教授领导的一个国际研究小组如今证实，携带TP53 突变的AML细胞对一种新型免疫疗法——CAR T 细胞疗法的抵抗力明显高于这个基因没有发生突变的AML细胞。8 D* ~4 `, d5 ~* _, X
Boettcher 说，“TP53 基因发生突变的 CAR-T 细胞效果较差的原因是，这些免疫细胞衰竭得更快，因此对癌细胞的活性较低。”# A  `. [) `* [6 I3 x* F

# C- v1 q4 Y: T/ J; o图片来自EMBO Molecular Medicine, 2024, doi:10.1038/s44321-024-00024-29 R# S7 V3 _1 Q) S
在 CAR-T 细胞疗法中，从患者血液中提取特定的免疫细胞，即T 细胞。然后在实验室中对这些免疫细胞进行基因改造，使其表面形成许多新的接触点，即嵌合抗原受体（CAR）。这些 CAR-T 细胞经重新输注回患者体内后，能够识别肿瘤细胞的某些表面结构，从而使 得CAR-T 细胞能够识别癌细胞并有针对性地消灭它们。目前，多种 CAR-T 细胞产品正在早期临床试验中接受抗 AML 测试。
* [& |$ V1 }( n8 n; \1 @同时使用药物疗法或先进的 CAR-T 细胞可有效对抗抵抗性的癌细胞
& S- m: p) J0 A$ W# ~) A在这项新的研究中，这些作者不仅探讨了TP53 基因发生突变的 AML细胞对CAR-T细胞免疫疗法产生抵抗性的机制，还发现了如何提高CAR-T细胞的耐力，以及如何利用TP53 基因发生突变的AML细胞的弱点来克服这种抵抗性。
' V/ E7 s/ w0 A* C1 w/ G通过额外的药物辅助疗法或进一步对CAR-T细胞进行基因改进，他们能够大幅提高CAR-T细胞对TP53 基因发生突变的 AML细胞的疗效，以至于与TP53 基因未发生突变的 AML细胞相比不再有任何治疗差异。
3 \/ G6 ~7 @% l. {+ ~: t- EManz说，“这项原理验证研究表明，同时使用药物疗法和经过基因改造的CAR-T 细胞是为TP53 基因发生突变的AML患者开发更有效、更耐受的免疫疗法的有效策略。”（生物谷 Bioon.com）
$ T0 E& a* ~! g' K, S参考资料：" k6 q1 D& u. _  X
Jan Mueller et al. Targeting the mevalonate or Wnt pathways to overcome CAR T-cell resistance in TP53-mutant AML cells. EMBO Molecular Medicine, 2024, doi:10.1038/s44321-024-00024-2.
$ F! h, O3 u! [8 ?$ ~Research points to an immunotherapy to overcome resistant leukemia
, f- L* p  z- f3 F" L- j, P) Mhttps://medicalxpress.com/news/2024-03-immunotherapy-resistant-leukemia.html
) V; g. I6 ^, M6 l0 ^- g5 O$ g$ H$ d: W" J, ~. }* v& E