浙江大学提出Mi-2β通过激活EZH2甲基化促进黑色素瘤的免疫逃避

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浙江大学提出Mi-2β通过激活EZH2甲基化促进黑色素瘤的免疫逃避
$ N2 b: e6 E! {% o$ m5 Z. |来源：生物谷原创 2024-03-30 16:03" X, A* R4 R/ |- M9 V
该研究提供了一种潜在的治疗策略，将免疫治疗抵抗的黑色素瘤转化为敏感的黑色素瘤。
4 a# u) `+ H9 T9 s; V免疫疗法，特别是一些新的免疫检查点抑制剂，在黑色素瘤治疗中特别成功。自2011年以来，FDA和EMA已经批准了四种用于晚期黑色素瘤患者的新免疫疗法，包括抗ctla -4抗体ipilimumab (Yervoy)，抗pd -1抗体nivolumab (Opdivo)和pembrolizumab (Keytruda)，以及溶瘤病毒talimogene laherparepvec (TVEC, Imlygic)。
+ p( q; @6 ^5 t$ X9 m( `4 Q5 g/ _临床数据显示，20%的黑色素瘤患者对ipilimumab (anti-CTLA-4) ,33%的患者对pembrolizumab (anti-PD-1) ,58%的患者对双免疫检查点阻断(anti-PD-1+anti-CTLA-4)有反应，但具有显著的毒性。值得注意的是，即使最有效的癌症患者可能维持长期的疾病控制，但仍有三分之一的患者复发。
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  j$ }. [7 t3 F, q图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-46422-5
2 K8 I2 B. p3 S. F近日，来自浙江大学的研究者们在Nat Commun.杂志上发表了题为“Mi-2β promotes immune evasion in melanoma by activating EZH2 methylation”的文章，该研究提供了一种潜在的治疗策略，将免疫治疗抵抗的黑色素瘤转化为敏感的黑色素瘤。9 Y% L& @7 ^5 b  C, J" X( o0 r. ]
最近开发的新的免疫检查点抑制剂在癌症治疗中特别成功，但仍然大多数患者未能受益。将耐药肿瘤转化为免疫治疗敏感性将显著改善患者的预后。
, m& f2 d" K- T在这里，研究者发现Mi-2β是调节适应性抗肿瘤免疫反应的关键黑色素瘤内在效应因子。基因工程小鼠黑色素瘤模型的研究表明，体内Mi-2β的缺失可以恢复对免疫治疗的免疫反应。机制上，ATAC-seq分析表明，Mi-2β控制IFN-γ刺激基因(ISGs)的可及性。Mi-2β结合EZH2，促进EZH2的K510甲基化，随后激活H3K27的三甲基化，抑制ISGs的转录。最后，研究者开发了一种靶向Mi-2β的抑制剂Z36-MP5，它可以降低Mi-2β atp酶的活性，并重新激活ISG转录。因此，Z36-MP5诱导免疫检查点抑制剂在其他耐药黑色素瘤模型中的应答。5 i3 b' K6 ?: e( g# I1 k

# B% R% y9 a. Z  r2 S* U使用基于fret的核小体重定位法检测Mi-2β染色质调节活性的体外筛选试验示意图
! N/ c/ @' X2 W2 R" j图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-46422-53 K& W, a1 V9 x2 W
总之，本研究开发了一种特异性和有效的Z36-MP5抑制剂来靶向Mi-2β atp酶活性。在同基因和转基因小鼠模型中，Z36-MP5通过挽救ISG表达诱导耐药黑色素瘤对抗pd -1免疫治疗的反应。Z36-MP5是第一代靶向mi -2β的抑制剂。虽然Z36-MP5并不完全像完全基因消融Mi-2β那样有效，但相信在不久的将来可通过结构修饰进一步提高其特异性和敏感性。（生物谷 Bioon.com）
9 T8 G' S8 l% _) X# n% i参考文献：
3 w0 H3 e1 |4 B0 P0 U0 BCang Li et al. Mi-2β promotes immune evasion in melanoma by activating EZH2 methylation. Nat Commun. 2024 Mar 9;15(1):2163. doi: 10.1038/s41467-024-46422-5.
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