中山大学肿瘤防治中心团队发现，免疫细胞给循环肿瘤细胞发了面“盾牌”！

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STTT：中山大学肿瘤防治中心团队发现，免疫细胞给循环肿瘤细胞发了面“盾牌”！, H% Q( z% E. M: ?: a
来源：奇点糕 2024-04-10 14:349 c# ^3 m8 G( U, {2 q0 D2 \
研究者们发现CD45+CTCs的占比可能高达38.8%（肠癌），且在实体瘤中普遍存在。: y$ E) u. [* V8 S# n
近日，中山大学肿瘤防治中心符立梧、王芳团队在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表的最新研究成果[1]，揭示了CTCs抵御T细胞杀伤的重要机制：CTCs可以从来自免疫细胞的细胞外囊泡（EVs）中摄取CD45蛋白，并以此抑制T细胞受体（TCR）信号激活，相当于免疫细胞自己帮CTCs做了一面抵挡T细胞的“盾牌”，简直了啊。
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* T9 d3 |8 ~; @, C! s* u. G" g3 J在传统的定义里，只有上皮细胞黏附分子（EpCAM）或细胞角蛋白（CK）表达阳性的细胞才属于CTCs，CD45这个“白细胞共同抗原”（在所有白细胞乃至有核血细胞表面均有表达）并不算是区分CTCs的标志物，但近年来的一些研究显示，非小细胞肺癌（NSCLC）等肿瘤中确实存在CD45表达阳性的细胞，且与患者不良预后相关[2]。/ \2 t8 E: t, Q- \( x: `
中山大学肿瘤防治中心的研究者们就此推测，癌细胞或许具有从EVs中摄取CD45的能力，并由此逃避免疫监视悄悄发生远处转移，所以CD45就成了“灯下黑”的盲点。研究者们随即分析了NSCLC及结直肠癌、肝癌等常见实体瘤患者血样中的CTCs（定义为CK阳性细胞），发现CD45+CTCs的占比可能高达38.8%（肠癌），且在实体瘤中普遍存在。  ?8 i8 j( X6 a  x" Q6 u

; I' Y2 M+ v. J1 ?; M3 w: T各类实体瘤中普遍存在CD45+CTCs
- H: t- S4 c; A2 `2 y借助单细胞测序评估基因拷贝数变化（CNAs），研究者们证实这些CD45+CTCs确实源自肿瘤，而被分离出来单独培养时，CTCs的CD45阳性率会随时间推移不断下降，说明它们自身恐怕不能合成CD45，大概率是从外界摄取而来的，这就符合研究者们的初步推测了。
: _0 P. w0 Y6 R( A2 n' V, i! \而结合患者资料来看，已发生远处转移的肠癌患者，可检出CD45+CTCs的比例明显高于未发生转移的患者（69.1% vs. 30.3%），且CD45+CTCs计数和在全部CTCs中的占比也更高，说明CD45+CTCs可能有更强的转移潜能；以CD45+CTCs高计数（定义为5毫升血样中存在≥3个），预测肠癌患者发生远处转移的准确率接近85%（AUC=0.8487）。
" ^9 o8 ^3 o6 D7 z那么CD45+CTCs是从哪里搞来的CD45呢？细胞共培养实验显示，肠癌细胞与白细胞或血液系统癌细胞（Jurkat细胞/THP-1细胞）共培养16小时后，细胞表面就显著富集表达了CD45，而从血液系统癌细胞培养基中收集的EVs也确实含有CD45；免疫荧光染色和流式细胞术分析证实，CTCs可以通过内化（internalization）将EVs内的CD45“吞进来”。
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3 L; W; Q9 A/ [  ]2 O# E; VCTCs可内化来自EVs的CD45/ ?3 ]6 z  C8 n
获取到CD45的CD45+CTCs，随即在共培养实验中表现出了对T细胞杀伤的显著抵抗力，且CD8+T细胞产生IFN-γ、TNF-α等关键细胞因子的能力也下降，意味着它们的激活状态下滑，但NK细胞介导的杀伤并不受明显影响，说明CD45+CTCs的免疫逃逸主要与T细胞有关，且CD45的存在可能使癌细胞具有了免疫抑制特征；研究者们又在小鼠实验中证实，表达CD45的肠癌细胞较不表达的细胞，更容易在小鼠肺部形成远处转移灶，而且无论表达CD45的肠癌细胞计数高低，远处转移都更容易也更早。" H9 P) U% Y. X7 }; _. T- Q$ `
好了，最后一个问题来了：CD45+CTCs凭什么能抵御T细胞的杀伤呢？原因当然出在CD45这个T细胞的“信号守门员”[3]身上：分析显示，如果CTCs表面存在CD45，那么它就会与T细胞表面的CD45发生同源相互作用（即CD45的二聚化），随即使TCR复合物与pMHC复合物的结合受影响，T细胞就无法与抗原呈递细胞间形成免疫突触，正常的免疫监视和杀伤功能随即减弱，CTCs就能够逃掉了，但CD45介导这一过程的机制还有待进一步阐明。
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CTCs表面CD45抑制TCR信号的可能机制# ~3 f# h$ n6 `
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