《自然》：把癌细胞变回正常细胞！一种全新的抗癌理念诞生

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《自然》：把癌细胞变回正常细胞！一种全新的抗癌理念诞生
% f: x0 [' p" y来源：奇点糕 2024-04-21 11:33
8 V) }+ k( |2 R. `( E3 oRoberts团队认为，他们发现了一种全新的合成致“死”机制，这种抗癌思路不杀死靶细胞，而是通过恢复癌细胞的转录组状态，将癌细胞正常化。8 R' G% k( i- m, l9 I3 R: ?9 f
近日，由圣裘德儿童研究医院Charles W. M. Roberts和丹娜-法伯癌症研究院Eric S. Fischer领衔的研究团队[1]，在顶级期刊《自然》上发表了一项重磅研究成果。8 C, P# L6 f. _0 z8 ~  t% `
他们在一种罕见癌症——横纹肌样瘤中发现，导致癌症发生的抑癌蛋白发生失活变异之后，如果再让一个关键的蛋白失活，竟然可以恢复癌细胞的分化，逆转癌细胞表型，让癌细胞恢复到正常状态。0 W) F& m4 ~2 s( g
研究人员认为，他们的这一发现表明，让癌细胞恢复到正常状态，而不是杀死癌细胞，或许也是一种可行的抗癌疗法。4 `9 V0 N8 Z4 F3 G/ _
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论文首页截图
+ h* t! N" i8 H7 t  L. m) i作为一名儿科肿瘤学家，Roberts研究的横纹肌样瘤就是研究抑癌蛋白失活癌症的最佳对象。因为抑癌蛋白SMARCB1缺失，是横纹肌样瘤唯一确定的驱动因素。
! N7 j4 P) P3 F5 ?( n, y如果能以横纹肌样瘤为突破口，找到抑癌蛋白缺失癌症的弱点，或许就能给所有抑癌蛋白缺失驱动的癌症，打造一个寻找潜在治疗药物的范式。
/ `  q% o" j$ t( q' H" gRoberts的研究思路倒是很好理解：既然横纹肌样瘤的抑癌蛋白SMARCB1缺失了，那就看看再缺失哪个蛋白会导致癌细胞崩溃。大家肯定已经发现了，这就是我们熟知的合成致死原理。
5 M9 W6 |* @% |) K' S于是，借助于CRISPR-Cas9基因编辑技术，Roberts团队开始了全基因组级别的筛选，结果还真找到了，这个关键蛋白就是DCAF5。通过反复验证之后，他们发现，在SMARCB1蛋白缺失的情况下，DCAF5成为癌细胞存活的必要条件。1 `. N8 h- `7 ?, v' `  x% {
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DCAF5基因现身
4 S7 e0 P# j; g1 \  D0 R- E5 w那这个DCAF5蛋白又是什么来头呢？; S' F4 E5 v/ ?4 `7 V1 m: ?
实际上，围绕DCAF5蛋白的研究已经有很多了。它可以与一种E3泛素化酶复合物的关键组分相互作用，从而促进蛋白酶体引导的蛋白质降解。简单来说，DCAF5是调节蛋白降解的。
* ~! ?( l; f; I0 `- h$ Q0 o8 r; I既然在SMARCB1蛋白缺失的情况下，DCAF5的缺失会导致癌细胞的消亡，那DCAF5的存在肯定帮助癌细胞消除了一些对癌细胞不利的蛋白。
; H( H: O. i8 g0 E+ ?Roberts团队将目光投在了SWI/SNF复合物（一种染色质重塑复合物，负责调控基因表达）上。实际上，SMARCB1就是SWI/SNF复合物的重要组成部分，SMARCB1的缺失会导致SWI/SNF复合物发生不完全组装。
! Q$ q2 M1 J9 n* t% \8 c他们推测，在SMARCB1缺失的情况下，DCAF5会促进不完整的SWI/SNF复合物降解；而在DCAF5缺失的情况下，不完整的SWI/SNF复合物会积累，这可能会干扰关键基因的转录，进而对癌细胞产生毒性。, J. u+ q$ C1 ^7 Z' h
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DCAF5与E3连接酶复合物结合- R& b* X2 q, p8 i. D. o' T
为了验证上述猜想，Roberts团队通过检测DCAF5缺失的情况下，SWI/SNF复合物亚基及缺失SMARCB1的不完整SWI/SNF复合物水平，证实DCAF5的缺失确实会导致缺失SMARCB1的不完整SWI/SNF复合物水平缺失升高，而DCAF5的存在有相反的作用。
/ B" E( K8 y2 q+ {6 Q6 {: Y不难看出，在SMARCB1失活的情况下，DCAF5确实在调节不完整SWI/SNF复合物的水平。而且后续的实验还证实，DCAF5是直接促进了SWI/SNF亚基的泛素化和降解。( ~& O* ^# z+ T( c7 V
接下来的问题是，SMARCB1失活后，不完整的SWI/SNF复合物为啥对癌细胞有害呢？既然SWI/SNF复合物是调控基因表达的，那就得从基因表达的变化入手解决上述问题。! ^( v! `+ Z* _; c0 @
Roberts团队发现，虽然没有SMARCB1的SWI/SNF复合物不完整了，但是它仍能在一定程度上调控基因的表达；而DCAF5的存在让SWI/SNF复合物彻底丧失了调节基因表达的功能，于是癌症就发生。
# W" |. b1 Q7 P8 Y# o  t$ F有意思的是，Roberts和他的同事发现，DCAF5缺失介导的抗癌活性，实际上是在一定程度上恢复了SWI/SNF复合物的功能，通过调节癌细胞的转录组，打通癌细胞的分化通路，最终将癌细胞逆转为正常状态。3 W  D. E. Y( u8 \' B7 z7 P  y
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机制示意图! X% d1 `( j2 B7 u. K+ [6 `+ Q
很显然，一种针对抑癌蛋白失活驱动癌症的新治疗思路诞生了。; `+ H1 k& R% b8 y( ]
不过，还有一个重要的问题需要解决：抑制体内一个正常蛋白的活性，有毒副作用吗？
5 \- r% |0 z, q  [6 Y% oRoberts团队构建了胚系Dcaf5基因缺失小鼠，至少在12周龄内与同窝对照小鼠没有区别。初步看来，在SMARCB1失活的癌症中，抑制DCAF5的活性可能是可行的。! u/ N7 u1 O1 z9 r" p
总的来说，Roberts团队认为，他们发现了一种全新的合成致“死”机制，这种抗癌思路不杀死靶细胞，而是通过恢复癌细胞的转录组状态，将癌细胞正常化。
. b7 b  W* I$ |5 o& `/ C% n无论如何，希望这项研究成果能为抑癌基因失活驱动的癌症的治疗，打开一扇窗。6 I& g) v5 A% d2 C

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