科学家找到重塑肿瘤内巨噬细胞功能，增强免疫系统抗癌能力的方法

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《免疫》：巨噬细胞有救了！科学家找到重塑肿瘤内巨噬细胞功能，增强免疫系统抗癌能力的方法0 M  n% S1 K" D& T- R0 A- J+ m
来源：奇点糕 2024-04-22 15:54
4 S: ~- k* o5 W* x$ P3 K! T! f/ @研究者们首先分析了TCGA、Schabath、ORIEN三个大型NSCLC患者数据库资料，发现NSCLC患者普遍存在编码Jagged2的JAG2基因高表达，且与患者生存预后直接相关。
. h* O  K5 S# a! P; b$ T3 q美国H. Lee Moffitt癌症中心研究团队在Immunity期刊发表的最新研究揭示：精准抑制Notch信号通路的配体Jagged2，可有效重塑肿瘤内巨噬细胞功能，使表达免疫刺激性介质、激活T细胞免疫应答的巨噬细胞占比上升，从而破解非小细胞肺癌（NSCLC）等实体瘤中由巨噬细胞介导的免疫抑制，助力免疫系统抗癌。% _6 u) i8 `( q! c; E; S
科学家找到重塑肿瘤内巨噬细胞功能，增强免疫系统抗癌能力的方法论文核心内容总结2 _( b$ [- r0 p( h- r
Notch信号通路可以说在抗肿瘤免疫应答中举足轻重，而决定Notch通路发挥抑癌还是促癌作用的，就是Notch受体选择哪种配体来结合：人类等哺乳动物体内的Notch配体包括DLL1/3/4和Jagged1/2五种，Notch与DLL的结合往往利于抗肿瘤免疫，而与Jagged1/2的结合不利，因此实体瘤中高表达Jagged1/2往往与患者预后不良有关[2]。! w3 U- h' b  S4 Y" M' v6 P3 A6 e
H. Lee Moffitt癌症中心研究团队于2017年发表的研究就显示，以单抗抑制髓系来源免疫抑制细胞（MDSCs）表面的Jagged1/2，可有效激活CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫应答以抑癌[3]。但在肿瘤微环境中，表达Jagged1/2的除了MDSCs还有癌细胞，它们会不会才更像是“病根”呢？那就得靠实验探索一下才知道了。2 \* F, d/ x5 W: b6 m" v: _. {& w9 Y  M
研究者们首先分析了TCGA、Schabath、ORIEN三个大型NSCLC患者数据库资料，发现NSCLC患者普遍存在编码Jagged2的JAG2基因高表达，且与患者生存预后直接相关，但编码Jagged1的JAG1基因则无类似的相关性；利用组织微阵列法，研究者们进一步证实NSCLC瘤内的Jagged2表达水平与T细胞浸润数量呈负相关性。
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6 w, B9 \7 {4 S+ |$ s  }JAG2基因高表达与患者生存预后直接相关，且与T细胞浸润相关
5 A# |% J2 C8 o# R8 d6 Y# ^敲除肺癌细胞系的JAG2基因后，这些癌细胞在植入小鼠体内时的成瘤能力就明显减弱，且形成的肿瘤内也有更多的CD4+/CD8+T细胞浸润，它们大多为效应T细胞表型；而分析单核细胞和巨噬细胞时，研究者们发现巨噬细胞也因浸润增多而有着明显的数量扩增，且这些巨噬细胞的IFNγ、TNF-α和MHC-II类分子表达水平显著上调，有更强的促炎能力和吞噬癌细胞、处理抗原能力，这可能是效应T细胞浸润增多、抗癌效果更强的关键。3 u) B; t# s( W
把癌细胞的JAG2敲掉，怎么会让有利于抗癌的巨噬细胞扩增呢？共培养试验显示，已敲除JAG2的肺癌细胞可直接推动单核细胞向巨噬细胞的分化，且主要通过细胞间相互作用而非可溶物质施加影响；而介导这种相互作用的，就是与Jagged2同属Notch配体的DLL1/4，敲除JAG2会通过调节Nr4a转录因子家族活性，使DLL1/4在癌细胞中的表达水平上升。) e$ z$ e" G8 g5 {2 ^& a, ?
而表达增多的DLL1/4就会与巨噬细胞表面的Notch受体结合，进而上调巨噬细胞内的转录因子IRF4活性，再由IRF4介导巨噬细胞的数量扩增和功能重塑；最后研究者们证实，靶向Jagged2的单抗可有效复刻上述一系列调控流程，正向调动肿瘤内巨噬细胞，让它们激活T细胞的抗肿瘤免疫应答，有效清除小鼠体内的肿瘤。
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抗Jagged2单抗的抑癌作用2 X3 d- K6 _7 z2 _& K  e

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