Nature重磅：让癌细胞时光倒流，恢复正常，开启癌症治疗全新范式

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Nature重磅：让癌细胞时光倒流，恢复正常，开启癌症治疗全新范式/ j5 z) A9 k* z8 ^; ?$ t
来源：生物世界 2024-04-25 08:50. S' `  T4 ?4 [
这项研究展示了一个优雅的原理证明——没有制造直接杀死横纹肌样瘤的毒性事件，而是通过使细胞恢复正常来逆转癌症状态。( i3 B' Q& `# R! X0 `# o, Y
近日，美国圣裘德儿童研究医院和Dana-Farber癌症研究所的研究人员在 Nature 期刊发表了题为：Targeting DCAF5 suppresses SMARCB1-mutant cancer by stabilizing SWI/SNF 的研究论文。
! L( d# q! Y+ O* o# c. Y1 i9 F该研究开发了一种逆转癌细胞时钟的全新疗法，将恶性癌细胞恢复到正常状态，并在一种侵袭性癌症——横纹肌样瘤中取得成功。该研究表明，DCAF5对于SMARCB1突变型癌症的生存至关重要，靶向DCAF5可以使横纹肌样瘤组织恢复到癌变前，逆转癌细胞的身份。" v7 J8 R1 v3 h" Z5 Z  _9 L6 R- r

- N/ q" k$ F3 y! ^. v事实上，想要直接击毙癌变的“细胞罪犯”并不是一件简单的事情。在许多癌症中，没有可成药的治疗靶点，这类癌症通常因缺失某种肿瘤抑制因子引起，相比蛋白质获得性驱动癌症更难以治疗。因此，急需找到一种干预和治疗肿瘤抑制因子缺失性癌症的全新疗法。
4 e+ T- f1 a/ {) N2 E在这项新研究中，研究团队注意到了SMARCB1突变型癌症，这是一类由SWI/SNF染色质重塑复合物亚基失活驱动的高致命性恶性肿瘤，例如横纹肌样瘤。为了深入探究SMARCB1突变的后果及其治疗靶点，研究团队将14个SMARCB1突变细胞系纳入了近全基因组CRISPR筛选。这项研究也是癌症依赖图谱项目（DepMap）的一部分，该项目利用数百种癌细胞系系统地识别遗传依赖性、小分子敏感性和预测挖掘其生物标志物。
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SMARCB1突变型癌症对DCAF5具有特异性依赖
. |4 K$ F) z  N8 b3 {9 C通过分析CRISPR筛选数据，研究团队发现CUL4-DDB1 E3泛素蛋白连接酶复合物的底物受体DCAF5在SMARCB1缺失的横纹肌样瘤细胞系中具有独特依赖性。相比之下，在其他非SMARCB1缺失的SWI/SNF突变型癌症中未观察到DCAF5依赖性生存。
1 U1 t5 R, c% a$ k研究团队进一步发现，DCAF5的敲低导致了对SMARCB1缺失的横纹肌样瘤细胞的强选择，但对其他细胞系没有效果。DCAF5敲低的横纹肌样瘤细胞系通常在几天后开始重新生长，并且随着时间推移DCAF5的敲低效果将逐渐消失。此外，研究团队无法使用CRISPR基因编辑系统在横纹肌样瘤细胞系中敲除DCAF5，但能够用对照的MCF7细胞系做到这一点。
7 }2 k" A) Z( v( a( T. g! v# z为了证实SMARCB1缺失细胞系对DCAF5的依赖性，研究团队使用CRISPR-Cas9生成SMARCB1敲除的HEK293T细胞系，然后进行回补实验诱导其重新表达SMARCB1。结果表明，DCAF5的敲低对表达SMARCB1的HEK293T细胞系没有影响，但会损害SMARCB1缺失的HEK293T细胞系的增殖。这些数据表明，在SMARCB1缺失的情况下，DCAF5对细胞存活至关重要。' P+ M( L0 U% {. w; K2 D
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在SMARCB1缺失的情况下，DCAF5对细胞存活至关重要
4 W1 B8 z% X; P% _4 M, h进一步研究表明，DCAF5对SWI/SNF复合物具有质量控制功能，并在没有SMARCB1的情况下促进不完全组装的SWI/SNF复合物的降解。当DCAF5被敲低后，SMARCB1缺失细胞系的SWI/SNF复合物重新积累并结合靶位点，将SWI/SNF介导的基因表达恢复到足以逆转癌症状态的水平。3 x) `* |, t. Z" X4 r# M# j  q" |  }
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抑制DCAF5可以恢复SMARCB1缺失细胞中的SWI/SNF功能
9 M5 Y1 ~+ o5 H3 n简而言之，在横纹肌样瘤等SMARCB1突变型癌症中，对DCAF5进行了基因敲除或化学降解，可以将这类癌细胞恢复到非癌变状态——仿佛将癌细胞时间倒流到癌变之前，令其改过自新，重新再造。此外，这一效应即使在小鼠模型中也持续存在。
% l+ Q! i" S- p6 N论文通讯作者 Charles W. M. Roberts 博士表示，这项研究展示了一个优雅的原理证明——没有制造直接杀死横纹肌样瘤的毒性事件，而是通过使细胞恢复正常来逆转癌症状态。这种全新的癌症治疗方式将是变革性的，这一范式也可以应用于其他肿瘤抑制因子缺失引起的癌症。9 U* Z  g: D5 `' [8 Z! J8 f

% v" P7 |2 e; K4 NDCAF5是一个在体内易于成药的靶点& l$ C# |& E7 R5 Y! V  T1 N
从治疗的角度来看，这一发现十分具有吸引力，此前DCAF蛋白家族已被证明可以成药。在安全性方面，敲除DCAF5对小鼠没有明显健康影响，但对于SMARCB1缺失突变的癌细胞却有治疗奇效。因此，靶向DCAF5将避免放射或化疗的脱靶毒性，可作为一种十分有前景的癌症治疗新靶点。8 T, r7 A6 u* Z6 r; o
不仅如此，这一发现还将拓宽广泛的、肿瘤抑制因子缺失性癌症的治疗思路，让研究人员开始思考通过逆转癌细胞的时钟来恢复健康，而不仅仅只是杀死它们
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