Redox Biology：ALOX15B通过脂质过氧化、ERK1/2和SREBP2控制巨噬细胞胆固醇稳态

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Redox Biology：ALOX15B通过脂质过氧化、ERK1/2和SREBP2控制巨噬细胞胆固醇稳态0 F2 o& E2 E6 R; d
来源：生物谷原创 2024-04-27 15:47
. ~% l" d' D. t0 i6 X0 @* z该研究揭示了ALOX15B通过脂质过氧化、ERK1/2和SREBP2控制巨噬细胞胆固醇稳态。* n/ j: e2 W2 {1 S; G4 K
多不饱和脂肪酸(PUFAs)的过氧化是由自由基或脂氧合酶(LOXs)非酶促引发的。LOXs是一个异构的非血红素含铁双加氧酶家族，它通过在(1Z, 4Z)戊二烯部分插入分子氧，催化PUFAs的立体特异性过氧化成相应的氢过氧衍生物。
$ ^, n: T& Y: |+ ?人类基因组编码6个功能性LOX基因，包括2个在碳原子15处氧合花生四烯酸的15-LOX，分类为花生四烯酸15-脂氧合酶(ALOX15)和花生四烯酸15-脂氧合酶B型(ALOX15B)。ALOX15在未受刺激的原代人巨噬细胞中不存在，其诱导严格依赖于T辅助细胞2型细胞因子白介素和/或白介素，而ALOX15B在信使RNA和蛋白质水平上均有组成性表达。- {- `! g2 {" Y
虽然ALOX15B的生物学功能尚未完全表征，但越来越多的数据表明ALOX15B在细胞脂质稳态中起作用。在原代人巨噬细胞中，alox15b缺失可减少动脉粥样硬化中的脂质积累和炎症。此外，抑制巨噬细胞ALOX15B会限制甾醇调节元件结合蛋白(SREBP) 2的信号传导，SREBP 2是内源性胆固醇生物合成的主要转录因子。+ P5 B+ m9 a5 `8 [
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图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103149
4 }4 J2 ]8 `# q% q0 P) I近日，来自法兰克福歌德大学的研究者们在Redox Biology杂志上发表了题为“ALOX15B controls macrophage cholesterol homeostasis via lipid peroxidation, ERK1/2 and SREBP2”的文章，该研究揭示了ALOX15B通过脂质过氧化、ERK1/2和SREBP2控制巨噬细胞胆固醇稳态。
7 v0 D4 [+ q( `巨噬细胞胆固醇稳态对健康和疾病至关重要，并且与脂质过氧化酶花生四烯酸15-脂氧合酶B型(ALOX15B)有关，尽管分子机制尚不清楚。研究者对alox15b沉默的原代人巨噬细胞进行了全局转录组和免疫荧光分析，观察到核固醇调节元件结合蛋白(SREBP) 2的减少，SREBP 2是细胞胆固醇生物合成的主要转录因子。6 D2 S  |7 e' [3 |) k. G* q8 b
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在原代人巨噬细胞中沉默ALOX15B可降低SREBP2依赖性基因表达和核SREBP2蛋白/ r( M% V! z( ]2 y. r0 R4 P6 u
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( ~: f/ u& P3 G因此，srebp2靶基因表达减少，甾醇生物合成中间体去氨甾醇和胆甾醇以及25-和27-羟基胆固醇也减少。从机制上讲，抑制ALOX15B减少了原代人巨噬细胞的脂质过氧化，从而减弱了丝裂原活化蛋白激酶ERK1/2的活化，从而降低了SREBP2的丰度和活性。
/ a: D, a5 G' |! d7 _  u$ H9 Y低核SREBP2使得alox15b沉默和erk1 /2抑制的巨噬细胞在阻断NPC细胞内胆固醇转运蛋白1时，都难以激活SREBP2。这些研究表明，控制巨噬细胞胆固醇稳态的调节机制是基于alox15b介导的脂质过氧化和伴随的ERK1/2激活。
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在alox15b抑制的巨噬细胞中，ERK1/2和AKT作为潜在的信号中枢，可降低SREBP2的激活' z& [0 o9 O# x$ b2 F3 z, I8 D  }. S
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4 p" h" J7 [& V7 y6 M' J7 q- b1 v本研究提供的证据表明，在原代人巨噬细胞中抑制ALOX15B可减少srebp2依赖性基因的表达，并通过限制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) ERK1和ERK2 (MAPK3和MAPK1)的活化，减少脂质过氧化作用，从而降低甾醇中间体和氧固醇的数量。这突出了脂质过氧化、ERK1/2激活和SREBP2信号在原代人巨噬细胞中的作用，并将该信号轴与ALOX15B活性联系起来。, M8 s5 Z" R* n. Y, q
抑制原代人巨噬细胞ALOX15B通过降低细胞脂质过氧化、ERK1/2信号传导和SREBP2靶基因表达，损害SREBP2依赖性胆固醇的生物合成。这减少了胆固醇前体以及胆固醇衍生的氧化甾醇的数量。未来的研究将探索ALOX15B在影响人巨噬细胞生物学中胆固醇稳态的相关性。（生物谷 Bioon.com）
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Yvonne Benatzy et al. ALOX15B controls macrophage cholesterol homeostasis via lipid peroxidation, ERK1/2 and SREBP2. Redox Biol. 2024 Apr 3:72:103149. doi: 10.1016/j.redox.2024.103149.5 t; k4 d# q0 O, ^
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