苏州大学团队首次发现，瘤内乳酸会导致抑癌蛋白p53乳酸化，失去抗癌功能

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《细胞》：难怪肿瘤偏爱“酸性体质”！苏州大学团队首次发现，瘤内乳酸会导致抑癌蛋白p53乳酸化，失去抗癌功能0 x8 W8 z# b6 T
来源：奇点糕 2024-04-27 10:07) ~7 A: }  l& I1 A
这项研究成果表明，肿瘤产生的乳酸会通过乳酸化作用拮抗p53的抑癌功能，并揭示了AARS1是p53乳酸化的关键酶，以及β-丙氨酸可以阻止p53的乳酸化。
) r+ j( Q1 ?. u由苏州大学生物医学研究院周芳芳领衔的研究团队，在顶级期刊《细胞》上发表了一项重磅研究成果。
5 B+ r. W) f; n她们首次发现，肿瘤内的乳酸会被乳酸化酶AARS1识别，并添加到抑癌蛋白p53的DNA结合结构域的两个关键氨基酸上，导致抑癌蛋白p53因乳酸化而失活，最终促进癌症的进展。此外，她们还发现β-丙氨酸可以阻止AARS1对p53的乳酸化，为癌症的治疗提供了新思路。
# u$ t" c# a/ T) h' \3 `苏州大学的Zong Zhi和谢枫是论文的共同第一作者。据了解，这也是苏州大学首次以第一单位在《细胞》上发表研究成果。
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论文首页截图/ _  g+ v) L) l" ^
正如文章开头说的那样，乳酸是促进肿瘤生长的重要代谢产物。# G: s( f. U7 \1 S: e. j) z
虽然背后的机制已经有很多研究，但是乳酸与抑癌蛋白p53之间是否有关系，如果有的话，又是如何发生关系的，以及对肿瘤的发生发展有啥影响，目前仍知之甚少。
1 l9 M/ r, Z2 b5 f1 h% z% L周芳芳团队分析了癌症基因组图谱（TCGA）中的乳腺癌数据集，发现在p53正常的癌症患者中，血清乳酸水平高的患者，p53信号通路活跃程度较低。这似乎暗示，乳酸会抑制p53的功能。
5 g4 d# L' [5 W- @4 o) ~基于肿瘤小鼠模型的实验发现，给小鼠注射乳酸钠之后，小鼠成瘤更快，肿瘤的体积也更大；更重要的是，p53蛋白的活性确实也被抑制了。值得注意的是，将生成乳酸的乳酸脱氢酶A（LDHA）敲除后，会导致肿瘤形成延迟、肿瘤乳酸和肿瘤负荷减少，以及p53活性增加。
2 |9 s, R- Z% C! T以上研究结果说明，肿瘤产生的乳酸确实是抑癌蛋白p53的抑制剂。# o" n& Q# P8 T9 S- N, p9 h

9 g3 y8 l7 ~% r' m  m$ I乳酸（盐）与肿瘤及p53之间的关系
( H9 X7 ]0 d3 x  @那乳酸是如何影响p53蛋白活性的呢？. r! J6 J* M7 k0 ^
周芳芳团队先做了一个体外实验，发现用乳酸盐单独处理p53不会影响p53的活性；不过，一旦加入细胞裂解液之后，p53蛋白的活性就会受到乳酸盐的抑制，而且p53活性的降低，与p53的乳酸化水平增加有关。
/ o8 F! N* u4 ]基于细胞的实验也证实了上述发现。因此，研究人员认为，乳酸可在细胞中被感知，并通过乳酸化成为p53的一部分，进而使p53失活! J; E8 V: @0 N0 [
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肯定有个什么机制用乳酸把p53乳酸化了
4 j' B. \$ J+ t# q+ c- u# E接下来就是要找到乳酸化p53的关键酶了。# x& {9 `$ f" {1 Y# F' F
周芳芳团队用CRISPR基因编辑技术，在全基因组范围内展开了地毯式筛查，丙氨酰-tRNA合成酶1（AARS1）很快浮出水面。* c3 q9 b" q5 M
在敲除AARS1后，肿瘤细胞在增殖、集落形成和异种移植肿瘤形成方面，均显著减弱。此外，AARS1缺失之后，乳酸钠促进肿瘤生长的能力也消失了。
  @# O5 m4 \% |* i3 `- g以上研究结果说明，AARS1是乳酸依赖性p53失活和肿瘤生长所必需的。
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随后，周芳芳团队揭示了AARS1乳酸化p53的机制。
' u3 A2 w% ~! A2 \3 K1 y8 F原来AARS1在识别到乳酸之后，会与乳酸结合，催化乳酸-AMP的形成，然后将乳酸转移到p53蛋白DNA结合结构域120（K120）和139（K139）号赖氨酸残基上，导致p53乳酸化，进而阻碍p53蛋白的液-液相分离（LLPS）、DNA结合和受调控基因的转录激活，最终达到抑制p53抑癌功能的效果。
9 |5 J8 K# W$ }5 H2 ~. i好消息是，周芳芳团队发现AARS1的底物β-丙氨酸可以有效地抑制p53的乳酸化。1 K$ g1 Y1 t. F- |- \5 O$ e0 h+ |, N
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机制示意图
! L8 w) P9 H$ N7 F% Z' e基于癌症患者的数据，研究人员还发现，在许多肿瘤类型中AARS1的表达水平都升高，并且与p53乳酸化水平升高、p53活性降低、以及野生型p53患者的生存率较差相关。7 Q/ j. \# ]3 Y: M, \
在研究的最后，周芳芳团队还测试了β-丙氨酸的抗癌潜力。她们发现，β-丙氨酸处理可适度抑制肿瘤细胞增殖、克隆形成和异种移植瘤的生长。值得注意的是，β-丙氨酸可以增强化疗药物多柔比星（DOX）在肿瘤小鼠模型上的抗癌效果。
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/ P3 {7 g" b' w+ r9 d" V7 P0 g( D( O% sβ-丙氨酸可增强化疗效果
/ Y( K2 M* _+ k, J, O+ {/ u  I总的来说，周芳芳团队的这项研究成果表明，肿瘤产生的乳酸会通过乳酸化作用拮抗p53的抑癌功能，并揭示了AARS1是p53乳酸化的关键酶，以及β-丙氨酸可以阻止p53的乳酸化。
0 N& i% e5 D2 B; F这一机制的发现，让我们对肿瘤的糖酵解代谢有了新认知，也为癌症的治疗提供了新思路。
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