颠覆认知！科学家首次证实，无需基因突变，短暂的表观遗传改变就可驱动癌症发生

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《自然》：颠覆认知！科学家首次证实，无需基因突变，短暂的表观遗传改变就可驱动癌症发生4 e' @0 P' s* S( a
来源：代丝雨 2024-04-30 16:42
1 ~0 I+ h$ o+ u( k7 t2 ~转录因子STAT92E是果蝇JAK-STAT通路的重要组分，ZFH1则是被STAT92E激活的转录抑制因子，它在人类中的同源物ZEB1突变与癌症有关。* J1 `0 R2 _) |0 M9 a
法国蒙彼利埃大学团队在《自然》杂志发文，研究者们首次在果蝇中证实，短暂的表观遗传改变就足以诱导不可逆的癌症转化，这与部分癌驱动基因的不可逆去抑制有关。9 E  ]$ ~# h$ s  h8 y7 X& J$ s/ g6 V
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论文题图; U: ^. z  ?6 n
多梳蛋白家族（PcG）是重要的表观遗传因子，PcG形成两大类复合物，多梳蛋白抑制复合物1/2（PRC1/2），它们在发育过程中调控基因命运，PcG功能失调与癌症有关。PcG在果蝇和人类中都是高度保守的，且多数组分均由单基因编码，是较为理想的研究对象。) C2 D4 p( o- A: H/ D# z* g1 W$ Q
研究者建立了一个热敏的RNA干扰系统，可针对性敲低PRC1的PH亚基表达。果蝇幼虫眼盘中的PH蛋白，在29℃下会在24小时内耗竭，18℃下会在48小时内恢复正常水平。0 E5 R# _% [% Z+ P- [6 X
如同预期，持续敲低PH蛋白，在幼虫3龄（L3）回收的眼盘会100%转化为肿瘤。但令人意外的是，仅短暂经历了24小时PH耗竭，也能够触发肿瘤形成。
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, o) |  l  F: O5 m& J5 f! l; y短暂敲低PH足以触发肿瘤形成6 w: w: W1 q2 {9 L# H5 V( H
研究者排除了还存在其他驱动基因、基因组不稳定等干扰项，最终确定，PRC1组分的短暂耗竭就足以促进正常细胞向癌细胞的转化，即使恢复PcG浓度也会维持癌症状态。这类癌症的发生与DNA突变无关，完全由表观遗传修饰决定，研究者将它们定义为表观遗传引发的癌症（EIC）。
% u  i* [6 \% j5 B研究者分析了EIC的转录组，发现由PH敲低带来的大多数转录缺陷（75%）会随PH水平恢复，但还有不少基因处于“不可逆”状态，而且其中包含了大量PcG靶基因，富集了旁分泌信号传导和细胞因子活性相关基因，如已被证明与癌症有关的JAK-STAT的多个配体。
6 c9 [* x- x( P! m- W2 D研究者分析了敲低PH前后染色质可及性变化，对基因组进行了ATAC-Seq，发现1220个可逆峰，这些位点在PH耗竭后可及性显著增加，但在PH恢复后回到正常水平；另外446个峰则伴随PH耗竭不可逆地增加了可及性。  P  s2 i: ]) \1 \9 ^
研究者发现，STAT92E和ZFH1基序分别是PH暂时敲低后，可及性增加和降低的最佳预测因子之一。$ I( j/ _/ o# @3 `3 q# k. Y! q
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STAT92E和ZFH1至关重要( v  Q& g8 i1 ]8 p
转录因子STAT92E是果蝇JAK-STAT通路的重要组分，ZFH1则是被STAT92E激活的转录抑制因子，它在人类中的同源物ZEB1突变与癌症有关。7 ^& H3 I- i) E
实验结果显示，单独敲低STAT92E或ZFH1都不会影响癌症的发生，需要二者同时存在才能确保PH暂时敲低对癌症的驱动作用。2 H! @, l9 t4 t) L+ Q3 ^) A
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STAT92E和ZFH1是癌症发生必须的' K2 q- ?0 A% Z" {7 y& j8 i+ e- I0 P
现在我们可以捋一捋到底怎么回事儿了。
5 x: e5 X8 E4 u7 H$ J暂时破坏PcG介导的基因沉默，会不可逆地激活JAK-STAT通路，从而诱导细胞增殖和ZFH1，而ZFH1会抑制果蝇幼虫眼盘发育所需的基因，阻止细胞分化，导致了EIC形成。) R; {- D6 M. v
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一旦启动了JAK-STAT，后面的发展就不由得PcG控制了。研究者将幼虫发展出的EIC移植到成年果蝇腹部，发现这些EIC会持续生长直至杀死宿主，它们甚至能在移植了十轮之后仍保持扩增活性，且转移外显性随移植次数增加。
1 ], S& U- e0 @( x" s0 w4 m研究者认为，EIC这种随着时间推移增加的致瘤潜力，可能表明它们获得了遗传或表观遗传的二次修饰。
* A# o) F1 C9 G  [这项研究在果蝇幼虫中进行，组织处于发育阶段，因此可塑性较高，目前尚不清楚在分化程度更高的成熟组织中是否也存在EIC。' B; G% M, x* n. S
不过暂时的表观遗传改变其实在人类生活中相当常见，特定的饮食和药物，或暴露于特定化学制剂都可能引起表观遗传变化，EIC的发现对人类癌症研究或许有重要意义。
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