陈玲玲团队利用AAV递送环形RNA适配体，治疗阿尔茨海默病

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陈玲玲团队利用AAV递送环形RNA适配体，治疗阿尔茨海默病4 x$ ^' k* B% H* V! \1 s0 A" K& q
来源：生物世界 2024-05-14 09:46
( e$ J& Q  v+ f/ }8 Y- m该研究提出了腺相关病毒（AAV）递送ds-cRNA作为一种阿尔茨海默病的新兴治疗策略，通过靶向过度激活的PKR，抑制神经炎症和疾病进展进展。
% H5 h3 Y6 T# ^: a2 R近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）陈玲玲研究组在预印本平台 bioRxiv 上发表了题为：Circular RNA aptamers ameliorate AD-relevant phenotypes by targeting PKR 的研究论文。
! l9 V$ r4 _" @4 p1 _* V5 W该研究表明，腺相关病毒（AAV）递送的环形RNA适配体，能够安全且有效抑制过度激活的蛋白激酶R（PKR），进而减少神经炎症和β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块，实现对阿尔茨海默病小鼠的神经保护、增强其空间学习和记忆能力。这些发现表明，环形RNA适配体作为PKR抑制剂在阿尔茨海默病治疗中具有治疗潜力。
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此前，陈玲玲团队通过优化RNA自剪接成环的新方法，实现了大规模合成低免疫原性且具有特殊双链结构环形RNA适配体（ds-cRNA），并在单分子水平阐明了ds-cRNA与蛋白激酶R（PKR）的作用机制，PKR与ds-cRNA的结合呈现为长时程、低解离的稳定结合模式，表明ds-cRNA提供了更适合PKR结合并限制其解离的空间构象。( j4 V0 g' a4 u3 ]8 s9 E  \/ E
该研究在阿尔茨海默病小鼠模型中发现，随着阿尔茨海默病的发展，大脑海马体中出现了明显的神经炎症，伴随着双链RNA（dsRNA）激活的蛋白激酶R（PKR）和PKR相关dsRNA通路的逐步激活。, }8 Z' n3 T! @; s
该研究进一步证实，在阿尔茨海默病小鼠模型中，使用腺相关病毒（AAV）将具有特殊双链结构的环形RNA适配体（ds-cRNA）递送到神经元和小胶质细胞，能够有效抑制过度激活的蛋白激酶R（PKR），在几乎没有毒性作用的情况下，减少神经炎症和β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块，从而实现对阿尔茨海默病小鼠的神经保护，增强其空间学习和记忆能力。这些发现表明，ds-cRNA适配体作为PKR抑制剂在阿尔茨海默病治疗中具有治疗潜力。& M% F' I' Y6 ~9 G/ P% Y/ S- P
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ds-cRNA通过靶向神经元和小胶质细胞来拯救阿尔茨海默病表型$ \6 ]  @3 ]% R. g1 P
总的来说，该研究提出了腺相关病毒（AAV）递送ds-cRNA作为一种阿尔茨海默病的新兴治疗策略，通过靶向过度激活的PKR，抑制神经炎症和疾病进展进展。此外，考虑到AAV衣壳的免疫原性可能带来的长期治疗挑战，未来可以探索开发大脑特异性脂质纳米颗粒用于递送低免疫原性的ds-cRNA。' }, z3 p. x4 W4 \  ^3 ~  `
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