通过抑制局灶黏附激酶使腺泡向β样细胞转化，可能为治疗糖尿病提供一个有希望的策略

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Nature子刊：通过抑制局灶黏附激酶使腺泡向β样细胞转化，可能为治疗糖尿病提供一个有希望的策略
2 z$ D: x% i# u* h4 o来源：生物谷原创 2024-05-18 11:19) K& J( b3 V$ W! {  Y4 E2 w
该研究证明抑制局灶黏附激酶的激酶活性可以将腺泡细胞转化为产生胰岛素的细胞，并可能为治疗糖尿病提供一个有希望的策略。
/ u/ \( {8 w4 |/ o! N当β细胞消耗超过β细胞生成时，产生胰岛素的细胞总数减少，胰岛素短缺变得明显。产生胰岛素生成细胞来补偿糖尿病患者体内的胰岛素含量，这是一种合适的治疗策略，因为糖尿病患者体内的胰岛素含量比糖尿病患者高。因此，治疗糖尿病需要替换产生胰岛素的β细胞。一种方法是胰岛移植，在过去的40年里，这项技术已经发展成为一种常规的临床手术，对特定的T1D患者具有可预测的疗效。除了胰岛移植外，多年来人们一直在努力通过增殖已有的β-细胞或利用不同来源的新生，如胚胎干细胞、细胞干细胞、内分泌胰岛中的β-细胞来产生新的β-细胞。这种疾病的潜在治疗方法之一是直接将胰腺腺泡细胞转化为β细胞，使其数量足够多，以恢复和维持血液中正常的葡萄糖浓度。4 c8 t; @$ a, n* M
人类和啮齿动物的腺泡细胞可以通过病毒介导的MAPK和STAT316的表达来体外诱导表达胰岛素。此外，用编码β-细胞发育所需的三种转录因子的载体在体内转导小鼠腺泡细胞，可以诱导腺泡细胞向功能性β-细胞转化。尽管如此，腺泡衍生的β样细胞的长期存在需要对大量腺泡细胞进行重编程。因此，成功重编程的关键将是创造大量新形成的β样细胞，这将使它们能够形成胰岛结构和自己的生态位环境。
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图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-47972-4) m2 Y% h' a$ Z! ]6 w6 A5 o
近日，来自美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学医学中心的研究者们在Nat Commun杂志上发表了题为“Acinar to β-like cell conversion through inhibition of focal adhesion kinase”的文章，该研究证明抑制局灶黏附激酶的激酶活性可以将腺泡细胞转化为产生胰岛素的细胞，并可能为治疗糖尿病提供一个有希望的策略。+ y0 J. C" V: X, C% s" c7 M: I
局灶黏附激酶(FAK)是一种细胞质非受体酪氨酸激酶，参与介导整合素信号传导。所有表面整合素与细胞外基质结合并招募FAK形成称为局灶黏附的动态结构。在发育中的小鼠胰腺中，FAK活性在上皮分支和谱系规范中起着关键作用。在最近的一篇报道中，有研究证明FAK通过阻止内皮细胞向胰腺上皮的募集来控制胰腺谱系承揽的开始。在这里，研究者提供的证据表明，用一种特异性抑制phospho-FAK (pFAK)激酶活性的化合物治疗成年小鼠，会导致一个显著的胰岛周围腺泡细胞亚群向产生胰岛素的β样细胞的反分化。更重要的是，腺泡衍生的胰岛素生成细胞浸润原有的内分泌胰岛，改善糖尿病小鼠的血糖。3 ~. @4 V/ C, G5 L

0 _6 D! ?: M& D- `3 V野生型小鼠高剂量stz诱导糖尿病和FAKi治疗的示意图
. n$ T7 w! d6 I0 ~图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-47972-43 s' t1 b- k/ s1 h) \; |/ O
功能性β细胞团不足引起糖尿病;然而，目前还没有一种有效的治疗糖尿病的细胞替代疗法。研究者将腺泡细胞重编程为具有功能的胰岛素生成细胞将提供丰富的胰岛素生成细胞的自体来源。谱系追踪研究以及转录组学表征表明，用一种特异性抑制局灶黏附激酶激酶活性的小分子治疗成年小鼠，会导致一部分胰岛周围腺泡细胞向产生胰岛素的β样细胞的反分化。腺泡衍生的胰岛素生成细胞浸润原有的内分泌胰岛，部分恢复β细胞质量，显著改善糖尿病小鼠的葡萄糖稳态。这些发现提供了证据，证明抑制局灶黏附激酶的激酶活性可以将腺泡细胞转化为产生胰岛素的细胞，并可能为治疗糖尿病提供一个有希望的策略。3 F" J5 D0 M" g
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faki处理的腺泡细胞和β细胞的scRNA-seq分析, ]5 a8 U2 `/ V7 H; L
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-47972-4 + I  y: v4 B9 w$ v4 b
综上所述，与faki治疗的非糖尿病组相比，糖尿病小鼠中ADIP细胞对β细胞质量的显著更高贡献可能是代偿性增殖的结果。虽然其潜在的机制尚不清楚，但FAK对胰岛素生成细胞的药理抑制是一种很有吸引力的方法。腺泡细胞是胰腺中最丰富的细胞类型，因此可以作为潜在的β细胞替代疗法的良好来源，而无需免疫抑制。最后，本研究中使用的FAK抑制剂已经通过了晚期实体瘤的I期药效学剂量递增试验，使该化合物成为未来人类糖尿病治疗试验的可行候选者。 (生物谷 Bioon.com）
: D" b+ G0 _5 B& X1 g参考文献:  a- P& T' F6 L& ^- J, P; ?( ]
Shakti Dahiya et al. Acinar to β-like cell conversion through inhibition of focal adhesion kinase. Nat Commun. 2024 May 3;15(1):3740. doi: 10.1038/s41467-024-47972-4.
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