南京大学孙洋/徐强发现治疗骨关节炎软骨纤维化和退变的潜在新方法

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Nat Aging | 南京大学孙洋/徐强发现治疗骨关节炎软骨纤维化和退变的潜在新方法
9 U+ G+ z( O! a" b( q来源：生物探索 2024-05-21 09:35
( F; h+ g8 h& I. y, U0 E$ w该研究表明，DDX5作为DEAD-box RNA解旋酶家族中最重要的成员之一，可能在防止软骨降解和纤维软骨表型的发展中具有双重作用。- t( F% Z) d% j& d, j# }
南京大学孙洋及徐强共同通讯在Nature Aging 在线发表题为“DDX5 inhibits hyaline cartilage fibrosis and degradation in osteoarthritis via alternative splicing and G-quadruplex unwinding”的研究论文，该研究发现DDX5通过选择性剪接和G-四链体解绕抑制骨关节炎的透明软骨纤维化和降解。该研究发现RNA解旋酶DDX5在OA的发展过程中显著下调。DDX5缺乏通过上调COL1表达和下调COL2表达增加纤维化表型。此外，DDX5的缺失通过诱导软骨降解酶的产生而加剧软骨降解。软骨细胞特异性缺失Ddx5导致小鼠OA模型中更严重的软骨病变。9 T( D* E& n0 |& ?6 f9 d. L& i
机制上，DDX5减弱导致Fn1-AS-WT和Plod2-AS-WT转录本丰富，分别促进了纤维化相关基因Col1、Acta2和细胞外基质降解基因Mmp13、Nos2等的表达。此外，DDX5的缺失阻止了Col2启动子g -四链体的展开，从而减少了Col2的产生。总之，该研究表明，上调DDX5的策略在OA软骨纤维化和退化的治疗中具有显著的潜力。3 Z# r$ }- q& }7 ~! u1 z
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健康的关节软骨具有光滑的细胞外基质(ECM)，主要由聚集蛋白和II型胶原(COL2)组成，软骨细胞残留在称为腔隙(lacunae1)的小间隙中。软骨一旦受损，软骨细胞就会异常增殖。最终，增生的软骨细胞转变为成纤维细胞样表型，通过合成I型胶原(COL1)并诱导附近透明软骨的降解和去分化，形成一层厚的纤维软骨样组织。这些变化导致软骨变得更硬、更不耐用，并最终改变关节软骨的表型，加速骨关节炎(OA)的进展。从单细胞测序中获得的越来越多的证据表明，纤维软骨软骨细胞在OA进展中起重要作用。因此，软骨损伤后产生的纤维软骨是不容忽视的。然而，透明软骨纤维化的机制在很大程度上是不清楚的。
: q0 f" m$ v8 G4 d+ U3 C: p' c选择性剪接(AS)是增强有限基因组编码能力的重要生物学过程。越来越多的例子表明，异常的AS事件可以导致人类疾病，如癌症。一些基因，如前胶原-赖氨酸、2-氧戊二酸5-双加氧酶2 (PLOD2)、纤维连接蛋白1 (FN1)和转化生长因子受体1 (TGFBR1)，调节ECM相关通路，有许多AS事件。然而，目前尚不清楚异常AS事件是否与透明软骨纤维化有关。
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解释DDX5介导选择性剪接和G4解旋抑制OA透明软骨纤维化和降解的机制模型（Credit: Nature Aging）; Y: |1 ?4 m( s7 K* M2 O
该研究表明，DDX5作为DEAD-box RNA解旋酶家族中最重要的成员之一，可能在防止软骨降解和纤维软骨表型的发展中具有双重作用。DDX5通过调节Fn1和Plod2前mRNA的剪接以及解开Col2启动子的G-四链体(G4)来阻止透明软骨和纤维化的降解。综上所述，DDX5可以通过pre-mRNA剪接和G4展开抑制OA透明软骨纤维化和降解。软骨细胞中DDX5的靶向上调和表达可能潜在地代表了一种治疗OA软骨纤维化和退变的治疗方法。$ C2 z& k. K, p& z* _- _9 [

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