Nat Commun：ADAM9在脑心肌炎病毒感染期间起着以前未知的心脏保护作用

yinfuhua

Nat Commun：ADAM9在脑心肌炎病毒感染期间起着以前未知的心脏保护作用# N5 I% ]8 c* o7 c( j# D$ W
来源：生物谷原创 2024-05-26 10:09, V& N# H4 X! }$ n, }/ C
该研究首次确定了ADAM9在病毒感染的先天免疫反应中的直接作用，研究者证明ADAM9是MDA5信号传导所必需的，并且在EMCV感染期间作为心脏保护因子具有独特的作用。/ q8 a* K# c' y) W* G9 j7 q
脑心肌炎病毒(EMCV)是一种小核糖核酸病毒，是心脏病毒家族的一员。EMCV感染多个器官，包括心脏、大脑和胰腺。在猪、啮齿动物和非人灵长类动物中，EMCV感染可引起严重的心肌炎、脑炎、糖尿病和生殖病理。EMCV感染小鼠是病毒性心肌炎、充血性心力衰竭和扩张型心肌病的一个公认模型。埃博拉病毒是一种传染性疾病，它是一种严重的病原体，它引起了大规模的人畜共患病流行，导致家畜种群，特别是猪的大量死亡。人类的有症状感染很罕见，通常是轻微的;然而，人类细胞非常容易受到EMCV感染，并迅速被病毒杀死。人类感染与职业接触动物有关，这表明发生了动物向人传播的EMCV，使EMCV向人类传播的人畜共患可能性成为一个主要问题。
# F% c7 K0 \' b+ n; c& x0 YI型干扰素(IFN)，包括IFN-β，在病毒感染的免疫反应早期产生，在靶细胞中诱导抗病毒作用，随后介导多种下游先天和适应性免疫反应。I型干扰素对于早期控制EMCV感染以及其他小核糖核酸病毒(如柯萨奇病毒)感染至关重要。诱导早期干扰素反应依赖于先天免疫系统对病毒的快速识别，对控制感染和传播至关重要。rig -I样受体(rlr)已成为一类重要的细胞质传感器蛋白，在病毒感染后启动I型IFN(和其他细胞因子)反应。在RLR家族中，MDA5(黑色素瘤分化相关蛋白5)感知小核糖核酸病毒家族成员的胞质RNA，包括EMCV和柯萨奇病毒B3 (CVB3)。
+ ^0 v, X% [6 I; g为了了解EMCV感染的复杂生物学和发病机制，研究者在之前的研究中采用了功能基因组学方法来鉴定EMCV诱导的人类细胞裂解感染的基因。利用全基因组CRISPR-Cas9筛选，研究者发现ADAM9是emv的主要依赖因子。ADAMs是一个跨膜金属蛋白酶家族，在生长因子和细胞因子信号传导、细胞间信号传导、粘附和细胞外基质重塑中发挥重要作用。ADAMs与一系列人类疾病有关，包括某些类型的癌症、炎症性疾病、伤口愈合和微生物感染;然而，人们对ADAMs在病毒感染中的作用知之甚少。* ^& t! n, r: V8 R2 R- Y
% p1 B3 [1 m$ \/ o- G
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48524-6
; M; }" G7 R5 x近日，来自美国马萨诸塞大学医学院的研究者们在Nat Commun杂志上发表了题为“ADAM9 promotes type I interferon-mediated innate immunity during encephalomyocarditis virus infection”的文章，该研究揭示了ADAM9在脑心肌炎病毒感染期间起着以前未知的心脏保护作用，提出了一种潜在的治疗策略。- w; N% U2 }) F# J! f2 I1 w4 ^
病毒性心肌炎是一种心脏炎症性疾病，发病率和死亡率都很高。I型干扰素(IFN)介导的抗病毒反应可预防心肌炎，但其机制尚不清楚。研究者之前发现ADAM9是病毒发病的重要因素。ADAM9与一系列人类疾病有关，包括炎症性疾病;然而，它在病毒感染中的作用尚不清楚。[img=398,535]blob:http://www.stemcell8.cn/e8be2dfe-b43c-41b8-ad27-4d9704ad0e9a[/img]3 F" g9 s/ V7 D# S# y

' h$ B: ^) _! XADAM9缺乏增强心脏组织的病毒感染3 b0 X$ q: n: ~, q4 }/ e
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48524-6
2 H: }, a* @) i; {9 T在这里，研究者证明缺乏ADAM9的小鼠更容易受到脑心肌炎病毒(EMCV)诱导的死亡，并且不能产生典型的I型IFN反应。I型IFN诱导的这种缺陷是特异性的阳性意义单链RNA (+ ssRNA)病毒，涉及黑色素瘤分化相关蛋白5 (MDA5) - +ssRNA病毒的k受体。在机制上，ADAM9与MDA5结合并促进其寡聚化，从而在响应EMCV RNA刺激时激活下游线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)。该研究结果确定了ADAM9在先天抗病毒反应中的作用，特别是mda5介导的IFN产生，它可以防止病毒诱导的心脏损伤，并为治疗病毒性心肌炎提供了潜在的治疗靶点。! y$ H4 y4 H8 |0 w
' B$ c2 z- S4 T4 U7 u
EMCV感染Adam9 KO小鼠可引起严重的心肌损伤
- D+ G$ c2 w- Y4 f图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48524-68 q: S2 ]' T" j0 N7 u, J# U/ I
综上所述，该研究首次确定了ADAM9在病毒感染的先天免疫反应中的直接作用，研究者证明ADAM9是MDA5信号传导所必需的，并且在EMCV感染期间作为心脏保护因子具有独特的作用，因此，心肌细胞在ADAM9 KOs中受到感染，但无法启动MDA5信号通路，从而产生抗病毒IFN-β和先天细胞因子。 (生物谷 Bioon.com）  t* r0 G, X4 y# [: V
参考文献, O2 X" e+ F7 p4 k0 X9 E* t
Lindsey E. Bazzone et al. ADAM9 promotes type I interferon-mediated innate immunity during encephalomyocarditis virus infection. Nat Commun. 2024 May 16;15(1):4153. doi: 10.1038/s41467-024-48524-6.& `( b! E% G4 h0 r: q& u5 {$ P

( R: ^: i$ ?' v1 m9 X8 H% x9 w* u* ?' p$ E) W( k$ C7 E# g3 O