Nature子刊：许代超团队揭示葡萄糖感知与非经典细胞焦亡之间的分子联接

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Nature子刊：许代超团队揭示葡萄糖感知与非经典细胞焦亡之间的分子联接6 @7 V% p3 }* W; `2 a& }
来源：生物世界 2024-06-10 12:49# i; o% `1 F6 j6 _1 |9 g3 v
这项研究探究了在耶尔森氏菌感染过程中，葡萄糖稳态改变引起AMPK激活，进而对宿主RIPK1依赖的细胞焦亡的调控作用。4 q) q7 z7 @' f
中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心许代超团队在 Nature Microbiology 期刊发表了题为：Yersinia infection induces glucose depletion and AMPK-dependent inhibition of pyroptosis in mice 的研究论文。
( F" u, e) E1 D6 i* P( w  |该研究揭示了葡萄糖感知和耶尔森氏菌诱导的非经典焦亡之间的分子联接，以及耶尔森氏菌通过干扰宿主细胞葡萄糖稳态来逃逸宿主细胞焦亡免疫防御作用的分子机制。
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5 p2 Q$ q* D; M. `7 U( pAMPK是一种细胞内丝氨酸/苏氨酸激酶，也是一个对代谢应激做出反应的中央能量传感器。AMPK除了可以感知细胞内下降的能量状态而被激活，其还可以通过感知葡萄糖的水平而被激活。在微生物感染期间，宿主细胞被感染后，需要大量的能量来驱动免疫应答。因此，大多数细胞内病原菌感染都涉及激活宿主的AMPK。
" r) k- l2 T  l7 o5 @$ A' B; w在这项研究中，研究团队发现在耶尔森氏菌感染的早期阶段，耶尔森氏菌可以通过诱导宿主免疫细胞（如巨噬细胞）内糖酵解水平急剧升高，使得巨噬细胞内葡萄糖水平和小鼠血糖水平迅速而显著地下降，最终过度激活宿主体内的AMPK。! N0 _  U" d6 }
通常情况下，宿主细胞被耶尔森氏菌感染后可以激活RIPK1-caspse-8-GSDMD 介导的非经典焦亡通路，以限制耶尔森氏菌感染。然而，研究人员发现，宿主细胞内激活的AMPK可以直接对RIPK1内高度保守的S321位点进行抑制型的磷酸化修饰，从而限制其激酶活性和随后的caspase-8的激活，从而抑制细胞焦亡的发生，并促进宿主感染的不良反应。$ ~# G  O! U) r$ Z

" Y4 Q: B. k! U2 P7 R图1. 耶尔森氏菌通过干扰宿主细胞葡萄糖稳态激活AMPK逃逸RIPK1介导的细胞焦亡的分子机制
8 ?+ b4 |' P% ^2 }3 r与之相一致的是，研究团队通过使用AMPK激动剂或葡萄糖缺乏等手段来过度激活小鼠体内的AMPK时，均会加重小鼠被耶尔森氏菌感染的程度。而在巨噬细胞中敲除AMPK或在耶尔森氏菌感染期间给小鼠补充葡萄糖来抑制AMPK的活性，则可以显著促进小鼠抵抗耶尔森氏菌的感染。# N4 R/ e0 M+ p; }' t6 E3 C( R
总的来说，这项研究探究了在耶尔森氏菌感染过程中，葡萄糖稳态改变引起AMPK激活，进而对宿主RIPK1依赖的细胞焦亡的调控作用。并且进一步阐明了病原体感染对宿主细胞营养状态变化的调控作用，以及这种变化对宿主细胞免疫防御的调节作用。这项研究的发现提示，临床上病人营养状况和血糖水平的维持可能对治疗耶尔森氏菌感染具有重要意义。
# n) v  q5 _; V. f中国科学院生物与化学交叉研究中心许代超研究员为论文通讯作者，中国科学院生物与化学交叉研究中心博士生杨元鑫和方鸿文为该文共同第一作者。中国科学院生物与化学交叉研究中心朱正江研究员、单冰副研究员等人为该工作提供了宝贵的帮助。% I2 k; ]# R8 z: h: y; F+ q
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