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Nat Nanotechnol | 警惕!江桂斌/宋杨合作聚苯乙烯纳米颗粒会诱导渐冻症

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发表于 3 天前 |显示全部帖子
Nat Nanotechnol | 警惕!江桂斌/宋杨合作聚苯乙烯纳米颗粒会诱导渐冻症
+ @- L3 U- c* ~3 X来源:生物探索 2024-06-10 10:36
9 N0 e  Z$ b7 `# `* ]2 G! z该研究将环境污染物与LLPS蛋白联系起来,并提出了将PS暴露与TDP43蛋白病变联系起来的特定机制。7 E0 K* O5 E* m. y+ p; y
中国科学院生态环境研究中心江桂斌及宋杨团队合作在Nature Nanotechnology 在线发表题为“Polystyrene nanoparticles trigger aberrant  condensation of TDP-43 and amyotrophic lateral sclerosis-like symptoms”的研究论文,该研究发现聚苯乙烯纳米颗粒引发TDP-43的异常凝结和肌萎缩侧索硬化症样症状。: y* w3 ?- x$ I/ k
当暴露于PS时,细胞承受内部氧化应激,导致TAR DNA结合蛋白43 kDa (TDP-43)聚集,引发ALS样特征。此外,氧化后的热休克蛋白70无法将TDP-43护送回细胞核。胞质中TDP-43的积累促进了PS与TDP-43之间形成络合物,促进了TDP-43的凝结和凝固。这些发现通过计算机和体内实验得到了证实。该研究阐明了纳米颗粒诱导的独特毒理学机制,并为环境污染与神经退行性疾病之间的联系提供了见解。
5 A; v4 k2 f2 f+ h4 {
0 O  X$ F: m$ x; f肌萎缩侧索硬化症是一种致命的神经性疾病,它会攻击神经元,主要影响人体的运动系统。大约10%的ALS患者被认为具有家族性特征或基因,90%的ALS病例是散发的。同时,随着时间的推移,环境因素可能引发运动神经元的退化。TAR-43是一种主要的细胞核RNA和DNA结合蛋白ALS病例的病理特征。正常情况下,TDP-43主要被抑制在细胞核内,在RNA调控中发挥多种细胞功能;而在病理或应激条件下,TDP-43发生翻译后修饰,导致其细胞质积累和聚集。
* g3 S4 I, s- l! A1 _& U事实上,TDP-43的错误定位和聚集在各种神经系统疾病中普遍存在,包括ALS(约97%的患者)、额颞叶痴呆(约50%的患者)和阿尔茨海默病(30-50%的患者)。在ALS患者中,病理性TDP-43从颗粒运动皮层的投射神经元和脑干/脊髓的体运动神经元扩散到其他区域。近年来有证据表明,生理上的TDP-43在细胞应激的作用下,是由液-液相分离(LLPS)驱动的,即生物分子从稀水相移动到凝聚解混相,形成生物分子凝聚体,发挥生理功能。2 a4 w9 p5 N' C2 [/ p8 s9 j* c
在细胞应激过程中,TDP-43的一部分参与应激颗粒(SGs)的组装,并保护TDP-43免受疾病相关的异常磷酸化。热休克蛋白70 (Hsp70)可以通过与TDP-43结合,维持细胞核或细胞质TDP-43正常的生理LLPS行为。TDP-43作为一种对外部刺激高度敏感的蛋白,可能会在LLPS的驱动下,对MNPs作为外源物质进入细胞所引起的应激作出反应,从而形成细胞内凝析物。纳米粒子表面自由能高,易于吸附遇到的生物分子,因此,内化MNP与TDP43凝析物的空间位置关系,以及MNP吸附如何影响胞质TDP43凝析物的定位和组装是值得研究的。
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5 p* d& ~" _* d0 l% uPS加重了TDP-43的病理倾向(Credit: Nature Nanotechnology)7 }* k' d7 \" ]. j5 z  x& x
该研究将环境污染物与LLPS蛋白联系起来,并提出了将PS暴露与TDP43蛋白病变联系起来的特定机制。这种暴露通过氧化应激和Hsp70的耗竭导致核TDP-43的LLPS异常,进一步促进了TDP-43的液固相转变和病理聚类。此外,PS@TDP-43复合体的产生增加了TDP-43淀粉样蛋白颤动的可能性。值得注意的是,尽管PS暴露会导致与ALS相关的表型,但它也与广泛的应激反应有关,包括神经炎症和氧化应激反应。TDP-43病理在患者的大脑中仍然相当稀少。这些发现为评估超细颗粒如何引发或加剧NDDs提供了新的证据和视角,对PS暴露的风险评估和健康结果的预防具有重要意义。
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